Duchenne-Deletion ohne Konduktorin: Ursache, Wiederholungsrisiko und Testung einer Neunjährigen
Ein fünfjähriger Junge wird in einer neuropädiatrischen Sprechstunde vorgestellt, weil er erst mit 22 Monaten frei lief, häufig stürzt und beim Treppensteigen die Arme zu Hilfe nimmt. Die Kreatinkinase im Serum beträgt 14.000 U/l (Referenz < 200 U/l), die Elektromyographie zeigt myopathische Veränderungen. Die molekulargenetische Untersuchung weist eine Deletion der Exons 45 bis 52 im DMD-Gen nach, der Junge ist hemizygot betroffen. Seine Mutter ist 34 Jahre alt, sportlich und beschwerdefrei; ihre Kreatinkinase liegt mit 118 U/l im Referenzbereich. Sie hat zwei Töchter im Alter von neun und zwei Jahren. Ein erkrankter Mann ist in der Familie nicht bekannt, die Großmutter mütterlicherseits hat zwei gesunde Söhne. Eine MLPA-Analyse der Leukozyten-DNA der Mutter ergibt für die Exons 45 bis 52 zwei Kopien, also keinen Hinweis auf eine Deletion. Die Familie fragt nach der Ursache der Erkrankung und nach dem Risiko für die Töchter.
1. Begründen Sie den Erbgang mit mindestens drei Argumenten und stellen Sie den Stammbaum in Worten dar (Personen und Merkmalsträger).
Read the worked answer
Der Erbgang ist X-chromosomal rezessiv.
- Betroffen ist ausschließlich ein Junge; das DMD-Gen liegt auf dem kurzen Arm des X-Chromosoms (Xp21). Jungen besitzen nur ein X, eine Deletion kann nicht durch ein intaktes zweites Allel kompensiert werden (Hemizygotie).
- Die Mutter ist gesund. Konduktorinnen sind bei X-chromosomaler Rezessivität meist beschwerdefrei, weil die X-Inaktivierung zufällig verteilt ist und ein Teil der Muskelfasern Dystrophin bildet; möglich sind aber eine leichte CK-Erhöhung oder eine Kardiomyopathie.
- Ein erkrankter Vater gäbe die Anlage nicht an Söhne weiter (er vererbt das Y), wohl aber an alle Töchter – ein Muster, das hier nicht vorliegt.
Stammbaum in Worten: Großmutter mütterlicherseits mit zwei gesunden Söhnen und zwei Töchtern (Mutter des Patienten und eine Tante); die Mutter ist gesund und hat drei Kinder – einen betroffenen Sohn (Deletion 45–52) und zwei gesunde Töchter. Kein weiterer Merkmalsträger in der Familie. Da die MLPA bei der Mutter keine Deletion zeigt, ist die Mutation am wahrscheinlichsten de novo in ihrer Keimbahn entstanden.
2. Die MLPA zeigt bei der Mutter keine Deletion. Beurteilen Sie, welche Erklärungen für die Erkrankung des Jungen bleiben und wie das Risiko für die beiden Töchter einzuschätzen ist.
Read the worked answer
Bleibende Erklärungen:
- Neumutation in einer einzelnen Oocyte der Mutter – dann ist das Wiederholungsrisiko sehr gering.
- Keimbahnmosaik der Mutter: Die Deletion entstand früh in Zellen, aus denen Oogonien hervorgingen; die Leukozyten-DNA bleibt unauffällig, mehrere Eizellen tragen aber die Deletion.
- Kaum plausibel: ein Mosaik beim Jungen selbst (erklärt nicht die Entstehung) oder ein technisches Versagen der MLPA (wäre durch eine zweite Methode auszuschließen).
Bewertung: Ein negativer Blutbefund schließt ein Keimbahnmosaik nicht aus, weil Blut und Keimbahn unterschiedliche Zelllinien sind. Ein Wiederholungsrisiko von null ist daher nicht belegbar; es liegt deutlich unter 50 %, ist aber nicht null. Für die Töchter folgt daraus: Sie sind nur dann Konduktorinnen, wenn bei der Mutter tatsächlich ein Keimbahnmosaik vorliegt – ihr Risiko ist also kleiner als das der Mutter und nicht exakt bezifferbar. Sinnvoll sind humangenetische Beratung und, bei Kinderwunsch, eine gezielte Diagnostik der Mutter.
3. Die Familie möchte die neunjährige Schwester sofort testen lassen. Beurteilen Sie dieses Vorgehen unter medizinischen, rechtlichen und ethischen Gesichtspunkten.
Read the worked answer
Medizinisch: Eine Trägerdiagnostik ändert im Kindesalter nichts am Vorgehen – es gibt für Konduktorinnen keine Therapie im Kindesalter, nur später Aufklärung über Kardiomyopathie-Risiko und Familienplanung. Ein Nutzen entsteht erst mit der Volljährigkeit.
Rechtlich: Nach § 15 GenDG sind genetische Untersuchungen bei Minderjährigen grundsätzlich nur zulässig, wenn sie der Behandlung einer Erkrankung dienen oder eine medizinische Maßnahme daraus folgt. Eine reine Trägerdiagnostik erfüllt das nicht.
Ethisch: Das Recht auf Nichtwissen und die spätere Selbstbestimmung des Kindes wiegen schwerer als das Informationsbedürfnis der Eltern; ein Befund kann das Kind stigmatisieren und die Familienbeziehungen belasten.
Ergebnis: Test aufschieben, Eltern und später die Töchter aufklären, Testangebot ab Volljährigkeit. Die Vererbung lässt sich auch ohne Test erklären. Eine Ausnahme wäre nur gegeben, wenn sich aus dem Befund eine unmittelbare Handlungsoption für das Kind ergäbe – hier nicht erkennbar.