Hemofilia A en una familia extremeña: riesgo, excepciones y frecuencia poblacional
En una consulta de genética de Badajoz se estudia una familia con hemofilia A, una coagulopatía recesiva ligada al cromosoma X. La pareja formada por I-1 (varón sano) e I-2 (mujer sana) tiene un hijo afectado (II-1) y una hija sana (II-2). II-2 tiene, con un varón sano, un hijo afectado (III-1) y una hija sana (III-2). III-2, de 28 años y sin síntomas, acude con su pareja, también sana, porque desean tener descendencia y quieren conocer el riesgo. No hay otros casos en la familia y no se han realizado estudios moleculares. En la misma población, la incidencia de hemofilia A en varones es de 1 por cada 7000 nacimientos masculinos, y la enfermedad se mantiene por mutaciones heredadas y, en un tercio de los casos, por mutaciones de novo.
1. Deduce los genotipos de los individuos descritos y calcula la probabilidad de que el primer hijo de III-2 nazca afectado.
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Llamamos XH al alelo normal y Xh al de la hemofilia; al ser recesiva ligada al X, las mujeres necesitan dos copias mutadas para estar afectadas y los varones una sola.
- I-1: XHY (sano). I-2: XHXh, portadora obligada: es sana pero ha transmitido el Xh a su hijo II-1 (XhY), que solo puede recibirlo de la madre.
- II-1: XhY (afectado). II-2: XHXh, portadora confirmada: su hijo III-1 es XhY y su pareja es sana, luego el Xh procede de ella.
- III-1: XhY. III-2: hija de una portadora y de un varón sano; recibe XH del padre y, de la madre, XH o Xh con idéntica probabilidad. Por tanto, P(portadora) = 1/2.
- Pareja de III-2: XHY.
Riesgo para el primer hijo: para que el hijo esté afectado, III-2 debe ser portadora (1/2), transmitirle el Xh (1/2) y el padre transmitirle el Y (1/2):
P = 1/2 × 1/2 × 1/2 = 1/8 (12,5 %).
Si se conoce el sexo fetal masculino, la probabilidad asciende a 1/2 × 1/2 = 1/4 (25 %). Si III-2 resultara no portadora, el riesgo sería el de la población general.
2. Si III-2 tuviera una hija afectada, ¿sería compatible con la herencia descrita? Plantea explicaciones alternativas.
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En el modelo simple, no. Una hija recibe obligatoriamente un cromosoma X de su padre, y el padre es sano (XHY), por lo que aporta XH: la hija sería como máximo portadora (XHXh), nunca XhXh, y no estaría afectada.
Ante una hija afectada habría que considerar:
- Síndrome de Turner (45,X): la niña hereda el Xh materno y ningún X paterno; con una sola copia mutada se expresa la enfermedad.
- Inactivación sesgada del X: en una portadora, si por azar se inactiva preferentemente el XH en las células productoras de factor VIII, aparecen manifestaciones clínicas (portadora sintomática).
- Mutación de novo en la línea germinal paterna o mosaicismo gonadal, que introduciría un alelo mutado en el X paterno.
- Error diagnóstico: otras coagulopatías recesivas autosómicas (por ejemplo, enfermedad de von Willebrand tipo 3 o déficit de factor XI) simulan una hemofilia; también cabría una paternidad biológica distinta de la supuesta.
El estudio adecuado incluiría cariotipo, estudio de inactivación del X, niveles de factor VIII y secuenciación del gen F8 en la familia.
3. Con una incidencia de 1/7000 varones afectados, estima la frecuencia de portadoras y compara el riesgo de III-2 con el de una mujer sin antecedentes familiares.
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En los caracteres ligados al X, la frecuencia del alelo mutado en la población se estima directamente a partir de los varones afectados, porque en ellos el alelo se expresa siempre: q = 1/7000 ≈ 1,43 × 10⁻⁴ y p ≈ 1.
La frecuencia de portadoras (heterocigotas) es 2pq ≈ 2 × 1,43 × 10⁻⁴ ≈ 2,9 × 10⁻⁴, es decir, 1 de cada 3500 mujeres. Las mujeres afectadas (q²) serían del orden de 1 entre 49 millones, prácticamente inexistentes, lo que concuerda con la observación clínica.
Riesgo de una mujer sin antecedentes: 1/3500 (ser portadora) × 1/4 (tener un hijo varón afectado) ≈ 1/14 000 por hijo, alrededor del 0,007 %.
El riesgo de III-2 (1/8 = 12,5 %) es unas 1750 veces mayor. Esto ilustra dos ideas: la historia familiar es la información más rentable en consejo genético y justifica secuenciar el gen F8 en III-2 antes de plantear un embarazo; y, como un tercio de los casos son mutaciones de novo, la ausencia de antecedentes no garantiza que una mujer no sea portadora, razón por la que el cribado poblacional es objeto de debate.