Consejo genético en una parroquia con una neuropatía ligada al X
En una parroquia de 850 habitantes del interior de Ourense se han diagnosticado tres casos de una neuropatía sensitivo-motora que debuta en la segunda década de la vida. Los tres afectados son varones y están emparentados por vía materna: dos son primos hermanos y el tercero es hijo de una prima de ambos. En las familias estudiadas no se ha observado ninguna transmisión de padre a hijo. Las madres de los afectados están asintomáticas, pero una tía abuela refiere debilidad distal leve en las manos desde los 60 años y nunca fue estudiada. Antonia, de 24 años, hermana de uno de los afectados, acude al consejo genético del hospital comarcal. Se le ofrece una secuenciación dirigida que, en validaciones externas sobre población general, presenta una sensibilidad del 95 % y una especificidad del 98 %. Antonia da positivo. El informe adjunta una nota que estima la frecuencia de portadoras en la comarca en 1/40 a partir de un cribado escolar previo.
1. ¿Qué modelo de herencia explica mejor el patrón familiar? Indica qué observación obligaría a descartarlo y qué probabilidad previa debe usarse para Antonia, explicando por qué el valor 1/40 del informe no es el adecuado.
Read the worked answer
Modelo más probable: recesivo ligado al X. Solo hay varones afectados, todos conectados por vía materna y sin transmisión padre-hijo; un varón afectado aporta su Y a sus hijos varones, de modo que no puede transmitirles el alelo. Si el alelo es recesivo y está en el cromosoma X, las madres de los afectados son portadoras obligatorias: el X del hijo procede siempre de la madre.
Observaciones que refutarían el modelo: (i) un único caso de transmisión de un padre afectado a un hijo varón afectado; (ii) una mujer afectada hija de un padre sano y madre no portadora; (iii) que la secuenciación del afectado localice la variante causal en un autosoma.
El dato de la tía abuela con debilidad leve no contradice el modelo: en las enfermedades ligadas al X, la inactivación aleatoria de uno de los dos X puede dejar a algunas heterocigotas con manifestaciones atenuadas.
Probabilidad previa para Antonia: 1/2. Su madre es portadora obligatoria (tiene un hijo afectado), luego Antonia tiene un 50 % de haber heredado el alelo. El 1/40 es una frecuencia poblacional de portadoras y solo sería aplicable a una mujer sin historia familiar. Sustituir el 1/2 mendeliano por 1/40 no es un detalle: cambia por completo la interpretación del mismo resultado positivo, porque ignora la información genealógica disponible y trata a Antonia como si fuera una persona cualquiera de la comarca.
2. Con un resultado positivo, calcula la probabilidad de que Antonia sea portadora usando el prior correcto y compárala con la que se obtendría con el prior 1/40. Interpreta la diferencia y señala qué limitación tiene aplicar al caso la sensibilidad y la especificidad del informe.
Read the worked answer
Aplicamos el teorema de Bayes: P(portadora | +) = [P(+ | portadora) · P(portadora)] / [P(+ | portadora) · P(portadora) + P(+ | no portadora) · P(no portadora)], con P(+ | portadora) = 0,95 y P(+ | no portadora) = 1 − 0,98 = 0,02.
Con el prior correcto (1/2): (0,5 · 0,95) / (0,5 · 0,95 + 0,5 · 0,02) = 0,475 / 0,485 = 0,979, es decir, ~98 %.
Con el prior del informe (1/40 = 0,025): (0,025 · 0,95) / (0,025 · 0,95 + 0,975 · 0,02) = 0,02375 / 0,04325 = 0,549, es decir, ~55 %.
El mismo positivo significa «casi con certeza portadora» en un caso y «una moneda al aire» en el otro. La causa es que los falsos positivos pesan mucho cuando la probabilidad previa es baja. Por eso la nota del laboratorio es engañosa en este contexto.
Limitación adicional: esos valores de sensibilidad y especificidad proceden de una validación sobre población general, donde el test busca cualquier variante. En un estudio dirigido contra la variante concreta de la familia, la especificidad práctica es prácticamente del 100 % y la sensibilidad depende de que esa variante sea detectable. Al revés: si el test no está dirigido a la variante familiar, la sensibilidad del 95 % no es aplicable en absoluto y el resultado es poco interpretable.
3. ¿Qué pasos deben darse antes de utilizar el resultado para decisiones reproductivas? ¿Qué harías si el estudio del familiar afectado no identifica ninguna variante?
Read the worked answer
1. Estudiar primero al afectado (probando). La secuenciación debe empezar por su hermano afectado, para identificar la variante causal de la familia. Sin ese dato, el resultado de Antonia no es anclable.
2. Confirmación dirigida. Si la variante del probando está bien clasificada como patogénica, el estudio dirigido en Antonia confirma el estado de portadora con fiabilidad muy alta; conviene repetir la determinación en una segunda extracción y revisar la clasificación (patogénica / probablemente patogénica / incierta).
3. Clasificación de la variante. Si la variante es de significado incierto (VUS), no debe usarse para decidir sobre diagnóstico prenatal ni diagnóstico genético preimplantacional: hay que buscar segregación en la familia, datos funcionales o bases de datos antes de actuar.
4. Consejo genético explícito. Si se confirma portadora: cada hijo varón tendrá un 50 % de riesgo y cada hija un 50 % de ser portadora; se ofrecen estudios prenatales o preimplantacionales, seguimiento neurológico y estudio en cascada de otros familiares.
Si no aparece variante en el probando, un «positivo» en Antonia es ininterpretable: el test no estaba midiendo la variante de su familia y la cifra del 95 % de sensibilidad no le corresponde. En ese escenario se recurre a estudio de segregación con marcadores ligados, a repetir la secuenciación completa del probando y, si nada concluye, a consejo genético basado en riesgo empírico y seguimiento clínico, explicitando la incertidumbre en el informe.