Hämophilie A: Risikoberatung nach einem gesunden Sohn
Eine Familie stellt sich in einer humangenetischen Beratung vor. Die Eltern sind phänotypisch gesund. Zwei Söhne, 14 und 9 Jahre alt, haben eine verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT 65 s; Norm 25–35 s) und eine Faktor-VIII-Aktivität von 3 % bzw. 5 %. Die Mutter hat eine Faktor-VIII-Aktivität von 52 %, der Vater von 90 %; Thrombozyten und Leberwerte sind normal. Eine molekulargenetische Untersuchung bei den Söhnen zeigt dieselbe Missense-Mutation im F8-Gen auf dem X-Chromosom. Bei der Mutter wurde keine Mutation nachgewiesen; die Sensitivität der verwendeten Methode liegt jedoch bei nur 85 %. Die 22-jährige Tochter ist gesund, ihre Faktor-VIII-Aktivität beträgt 48 %. Sie hat einen einjährigen, gesunden Sohn und plant ein weiteres Kind. Sie fragt, wie hoch das Risiko für einen weiteren Sohn ist und ob eine vorgeburtliche Diagnostik sinnvoll wäre.
1. Erklären Sie die Vererbung und warum die Eltern trotz zwei betroffener Söhne phänotypisch gesund sind.
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Die Hämophilie A wird X-chromosomal rezessiv vererbt. Das F8-Gen liegt auf dem X-Chromosom. Söhne erhalten ihr X-Chromosom von der Mutter und ihr Y-Chromosom vom Vater. Tragen beide Söhne dieselbe Mutation, ist die Mutter mit hoher Wahrscheinlichkeit Konduktorin: Sie hat ein mutiertes und ein normales X-Chromosom.
Warum ist die Mutter gesund?
- Frauen haben zwei X-Chromosomen; ein gesundes Allel kann die fehlende Faktor-VIII-Bildung teilweise ausgleichen.
- Durch X-Inaktivierung bilden manche Zellen das mutierte Allel, andere das gesunde. Die verbleibende Faktor-VIII-Aktivität von 52 % liegt im Normbereich und reicht für die Hämostase aus.
- Der Vater ist gesund, weil er nur ein X-Chromosom besitzt und dieses die normale Sequenz trägt; er kann die Mutation nicht an Söhne weitergeben.
Der fehlende Mutationsnachweis bei der Mutter schließt eine Konduktorinnenschaft nicht aus, da die Methode laut Angabe nur 85 % sensitiv ist. Zudem sind zwei betroffene Söhne mit derselben Mutation ein starkes Argument für eine maternelle Keimbahnmutation.
2. Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit, dass der nächste Sohn der Tochter erkrankt, wenn ihr erster Sohn gesund ist. Zeigen Sie die Rechenschritte.
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Die Tochter hat eine Mutter, die mit hoher Wahrscheinlichkeit Konduktorin ist. Für die Tochter gilt daher zunächst eine Vorwahrscheinlichkeit von 1/2, Konduktorin zu sein. Ihr gesunder Sohn verändert diese Wahrscheinlichkeit, weil ein Konduktorinnen-Sohn mit Wahrscheinlichkeit 1/2 gesund ist, ein Nicht-Konduktorinnen-Sohn aber mit Wahrscheinlichkeit 1.
Bayes-Ansatz:
- P(Konduktorin) = 0,5
- P(gesunder Sohn | Konduktorin) = 0,5
- P(gesunder Sohn | nicht Konduktorin) = 1,0
P(Konduktorin | gesunder Sohn) = (0,5 · 0,5) / (0,5 · 0,5 + 0,5 · 1,0) = 0,25 / 0,75 = 1/3.
Die Tochter ist also mit Wahrscheinlichkeit 1/3 Konduktorin. Ist sie Konduktorin, erkrankt ein weiterer Sohn mit Wahrscheinlichkeit 1/2. Damit gilt:
P( nächster Sohn erkrankt ) = 1/3 · 1/2 = 1/6 ≈ 16,7 %.
Die 48 % Faktor-VIII-Aktivität der Tochter ist kein sicherer Ausschluss, weil Konduktorinnen normale Werte haben können. Ohne den gesunden Sohn wäre das Risiko 1/4 gewesen; die gesunde Nachkommenschaft senkt es auf 1/6.
3. Bewerten Sie, ob eine vorgeburtliche Diagnostik bei der Tochter sinnvoll ist, und nennen Sie Alternativen.
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Eine vorgeburtliche Diagnostik ist medizinisch möglich, aber nicht automatisch sinnvoll. Zuerst sollte die Tochter selbst molekulargenetisch untersucht werden, da ihre Konduktorinnen-Wahrscheinlichkeit nach dem gesunden Sohn bei 1/3 liegt. Ist sie keine Konduktorin, erübrigt sich eine pränatale Diagnostik für diese Erkrankung. Ist sie Konduktorin, kann eine Pränataldiagnostik mit Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese angeboten werden; das Risiko für einen betroffenen Sohn liegt dann bei 1/2 pro Sohn, nicht bei 1/6.
Abzuwägen sind:
- Medizinisch: Hämophilie A ist behandelbar, aber mit Blutungsrisiko, Faktorkonzentraten und möglichen Gelenkschäden verbunden.
- Ethisch: Pränataldiagnostik kann eine Entscheidung über Schwangerschaftsabbruch ermöglichen, ist aber kein Zwang; die Beratung muss ergebnisoffen sein.
- Alternativ: Carrier-Testung, genetische Beratung, frühe Diagnostik nach der Geburt und ein Notfallplan. Eine Polkörperdiagnostik wäre bei Kinderwunsch denkbar, aber aufwendig.
Fazit: Sinnvoll ist eine stufenweise Beratung: erst Carrier-Test bei der Tochter, dann ergebnisabhängige Entscheidung über Pränataldiagnostik. Eine vorgeburtliche Diagnostik ohne vorherige Carrier-Testung wäre vorschnell.