Tsüstilise fibroosi risk perekonnas
Tsüstilise fibroosi (CF) sagedus Eestis on umbes 1 vastsündinu 2500 kohta. Marta ja Jaan on mõlemad 30-aastased ja terved. Marta nooremal vennal diagnoositi CF lapseeas; Jaanil on CF-iga õde. Kumbki ei ole ise geenitesti teinud. Nad tulevad geneetilise nõustamise vastuvõtule, sest plaanivad last ja on lugenud, et haigus on autosoomne retsessiivne. Marta ütleb: „Meie peredes on haigus juba olemas, seega on meie lapse risk kindlasti suurem kui teistel.“ Jaan küsib, kas piisab sellest, kui tema teeb testi. Nõustaja selgitab, et esmalt tuleb hinnata, kui suur on tõenäosus, et kumbki neist on haiguse kandja, ja alles siis otsustada testide järjekord. Perekonnad elavad eri maakondades ja nende vahel ei ole teadaolevat sugulust. Nõustaja teab, et CF on autosoomne retsessiivne haigus ja et Eesti populatsioonis on kandjasagedus ligikaudu 1/25, kuid perekonna anamnees muudab selle hinnangu nende jaoks ebapiisavaks.
1. Arvuta, kui suur on tõenäosus, et Marta ja Jaan on mõlemad CF-geeni kandjad, ning seejärel, kui suur on tõenäosus, et nende esimene laps on haige. Näita arvutuskäiku.
Read the worked answer
Vanemad on mõlemad kandjad (Aa), sest neil on haige laps (aa). Terve õde-venda võib olla AA, Aa või aA; haige aa variant on välistatud, sest ta on terve. Kolmest võrdselt tõenäolisest variandist kaks annavad kandja seisu, seega P(kandja | terve) = 2/3. Marta ja Jaan on teineteisest sõltumatud, seega P(mõlemad kandjad) = 2/3 × 2/3 = 4/9 ≈ 0,44. Kui mõlemad on kandjad, on laps haige tõenäosusega 1/4 (Aa × Aa → aa). Seega P(haige laps) = 4/9 × 1/4 = 1/9 ≈ 11%. See on esimese lapse risk; iga lapse puhul eraldi kehtib see tingimuslikult, kui vanemate genotüüp on sama.
2. Miks ei ole Marta kandjatõenäosus 1/2, vaid 2/3? Selgita, kas see muutuks, kui Martal oleks kaks tervet õde-venda ja üks haige vend.
Read the worked answer
1/2 oleks õige siis, kui me teaksime, et üks vanem on AA ja teine Aa või kui vaataksime kõiki võimalikke järglasi ilma eelteadmata, et Marta on terve. Kuna Marta on terve, on haige genotüüp aa välistatud. Neljast võrdselt tõenäolisest genotüübist (AA, Aa, aA, aa) jääb alles kolm, millest kaks on kandjad. Kahe terve õe-venna olemasolu ei muuda Marta enda tõenäosust, sest õdede genotüübid ei anna Marta genotüübi kohta lisainfot, kui vanemate genotüübid on teada. Kui aga sugupuus oleks kaks haiget last, kinnitaks see veel kindlamalt, et vanemad on kandjad, kuid see ei muuda 2/3 reeglit terve õe-venna jaoks.
3. Jaan teeb kandjatesti ja tulemus on positiivne; Marta test on negatiivne. Kuidas see muudab lapse riski? Miks ei ole risk pärast negatiivset testi siiski null?
Read the worked answer
Kui Jaan on kandja (Aa) ja Marta test on negatiivne, ei ole Marta kandja tõenäosus enam 2/3, vaid väike jääkrisk, mis sõltub testi tundlikkusest ja spetsiifilisusest. Näiteks kui test tuvastab 99% kandjatest ja annab 0,5% valepositiivseid, siis Bayes’i reegli järgi on Marta jääkrisk ligikaudu (2/3 × 0,01) / (2/3 × 0,01 + 1/3 × 0,995) ≈ 2%. Sel juhul on lapse risk 1/2 × 0,02 × 1/4 ≈ 0,25%. Risk ei ole null, sest ükski test ei ole täiuslik ja haruldased geenivariandid võivad jääda tuvastamata. Seetõttu tuleb nõustamisel arvestada testi metoodikat ja pakkuda vajadusel kordustesti.