Sudor salado y moco espeso: un mismo canal, dos epitelios opuestos
Un recién nacido de Logroño presenta a las 24 horas un íleo meconial que requiere cirugía. El cribado neonatal mostraba tripsinógeno inmunorreactivo de 98 ng/mL (valor de corte 60). Se realiza test del sudor por iontoforesis con pilocarpina: dos determinaciones de cloruro de 84 y 91 mmol/L (positivo si >60; dudoso entre 30 y 59). El estudio genético identifica la mutación ΔF508 en homocigosis en el gen CFTR, que codifica un canal de cloruro de la membrana apical. El niño presenta tos persistente, esteatorrea y escaso desarrollo ponderal. En la unidad se plantea una discusión sobre por qué el mismo defecto iónico produce un sudor salado pero un moco respiratorio espeso y deshidratado, y sobre el destino celular de la proteína mutada. Se dispone de dos fármacos: lumacaftor, que mejora el procesamiento y el transporte de la proteína a la membrana, e ivacaftor, que aumenta la probabilidad de apertura del canal una vez situado en la superficie.
1. Explica, a partir de la dirección del transporte iónico en cada epitelio, por qué el mismo canal defectuoso produce un sudor salado y, sin embargo, un moco respiratorio espeso y deshidratado.
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En la glándula sudorípara hay que distinguir dos segmentos con el canal en caras funcionales distintas.
- Enrollamiento secretor: las células secretan Cl⁻ hacia la luz y el Na⁺ lo sigue; se forma un sudor isotónico.
- Conducto excretor: el CFTR apical reabsorbe Cl⁻ y ENaC reabsorbe Na⁺. Como el conducto es poco permeable al agua, la sal se retira sin arrastrar agua y el sudor final queda hipotónico (<30 mmol/L).
Sin CFTR funcional no hay reabsorción de Cl⁻; el Na⁺ permanece por electroneutralidad y el sudor sale prácticamente isotónico (84-91 mmol/L). Eso es exactamente lo que mide el test del sudor.
En la vía aérea el sentido se invierte: el CFTR apical secreta Cl⁻ y HCO₃⁻ hacia el líquido periciliar y frena a ENaC. Si falta, predomina la absorción de Na⁺ y el agua sigue osmóticamente al Na⁺ hacia el intersticio; el líquido periciliar se agota y el moco queda espeso, con aclaramiento mucociliar alterado.
La clave no es el canal en sí, sino qué membrana lo aloja y en qué sentido trabaja el gradiente: el mismo transportador deshidrata la vía aérea y saliniza el sudor.
2. Describe el itinerario de la CFTR normal desde su síntesis hasta la membrana apical y explica por qué la mutación ΔF508 elimina la función si el canal mutado conserva cierta actividad.
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Itinerario normal: traducción en el RE rugoso → plegamiento asistido por chaperonas (calnexina) y control de calidad → salida en vesículas al aparato de Golgi, donde se completa la glicosilación → vesículas de transporte → membrana apical.
Con ΔF508 (pérdida de una fenilalanina en el dominio NBD1) la proteína se pliega mal. El control de calidad del RE la retiene, la retrotransloce al citosol, la ubiquitina y la degrada el proteasoma (vía ERAD). Solo una fracción pequeña escapa y llega a la membrana, donde además el canal abre con baja probabilidad (defecto de compuerta).
Consecuencia razonada: no es un defecto catalítico sino de procesamiento. Por eso hacen falta dos estrategias complementarias: un corrector que rescate el tráfico (lumacaftor) y un potenciador que aumente la apertura del canal ya situado en la superficie (ivacaftor). Juntos mejoran la función pulmonar solo de forma modesta, lo que confirma que el problema dominante es la cantidad de proteína en membrana, no su actividad intrínseca.
3. El paciente presenta esteatorrea y déficit ponderal. Razona por qué un defecto de un canal de cloruro acaba produciendo insuficiencia pancreática exocrina y mala digestión de grasas.
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El CFTR no solo transporta Cl⁻: en el conducto pancreático es imprescindible para secretar Cl⁻ y, acoplado al intercambiador Cl⁻/HCO₃⁻, para alcalinizar el jugo pancreático y arrastrar agua.
Cadena de consecuencias:
- Sin secreción de HCO₃⁻ ni de agua, las secreciones quedan espesas y obstruyen los conductos.
- Se produce dilatación, atrofia acinar y fibrosis (insuficiencia pancreática exocrina).
- Los zimógenos quedan retenidos y se activan prematuramente (tripsina) → autodigestión del parénquima.
- Las enzimas no llegan al duodeno → digestión incompleta de grasas → esteatorrea, déficit de vitaminas liposolubles (A, D, E, K) y mal desarrollo ponderal.
A ello se suma que el pH duodenal bajo inactiva la lipasa y precipita las sales biliares. Por eso el tratamiento incluye enzimas pancreáticas con las comidas y suplementos de vitaminas liposolubles: se trata la consecuencia digestiva de un defecto de transporte iónico.