Dos hermanos afectados en dos familias: calcular antes de secuenciar
Una pareja acude a la consulta de consejo genético en Logroño. Ella tiene 29 años, está sana y su hermano fue diagnosticado de fibrosis quística en la infancia; sus padres no están afectados. Él tiene 31 años, también está sano y no tiene antecedentes familiares conocidos; procede de la misma comarca. No hay consanguinidad. Preguntan por el riesgo de tener un hijo afectado y por qué el pedigrí no encaja con un patrón dominante, ya que los abuelos de ambos están sanos. La fibrosis quística se debe a variantes bialélicas en CFTR, con herencia autosómica recesiva, y su incidencia en La Rioja se estima en 1 por cada 5.000 nacidos vivos. El laboratorio dispone de un panel que analiza 52 variantes de CFTR y detecta en torno al 90 % de los alelos presentes en población europea; el resto corresponde a variantes raras o a grandes deleciones no incluidas. La pareja quiere saber también si el diagnóstico prenatal sería concluyente y qué ocurriría si el panel solo encontrara una mutación en uno de ellos.
1. Calcula el riesgo de que el próximo hijo esté afectado si no se hace estudio genético. Explica por qué la probabilidad de que ella sea portadora es 2/3 y no 1/2.
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Primero, la frecuencia de portadores por Hardy-Weinberg: q² = 1/5.000 → q = 1/70,7 → 2pq ≈ 1/35 (2,8 %).
Segundo, el 2/3. Los padres de ella son portadores obligados porque tienen un hijo afectado (aa). Los descendientes posibles de Aa × Aa son 1/4 AA, 1/2 Aa y 1/4 aa. Como ella está sana, el genotipo aa queda excluido y hay que renormalizar sobre los 3/4 restantes: P(Aa | sana) = (1/2)/(3/4) = 2/3. El error típico es responder 1/2, que sería correcto solo si no supiéramos nada de su estado clínico.
Tercero, el producto: los tres sucesos son independientes.
Riesgo = (2/3) × (1/35) × (1/4) = 2/420 = 1/210 ≈ 0,48 %.
Es un riesgo bajo, pero conviene expresarlo en términos absolutos: aproximadamente 1 de cada 210 embarazos. Nótese que el resultado depende críticamente del segundo factor: si él también tuviera un hermano afectado, su probabilidad sería 2/3 y el riesgo pasaría a 1/9 ≈ 11 %, más de veinte veces mayor.
2. ¿Cómo cambia el cálculo si el hermano de él también estuviera afectado? Y si el panel detecta una mutación en ella y ninguna en él, ¿cuál es el riesgo residual?
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Caso A (hermano de él afectado): ambos serían hermanos sanos de un afectado, con probabilidad 2/3 de ser portadores. Riesgo = (2/3) × (2/3) × (1/4) = 4/36 = 1/9 ≈ 11,1 %. El antecedente familiar de primer grado es el dato que más pesa en el consejo.
Caso B (una mutación en ella, panel negativo en él): ella queda confirmada como portadora (probabilidad 1). Para él hay que aplicar la sensibilidad del panel: su probabilidad a priori era 1/35 y un negativo solo descarta el 90 % de los alelos, así que la probabilidad residual es 1/35 × 0,10 = 1/350 ≈ 0,29 %.
Riesgo = 1 × (1/350) × (1/4) = 1/1.400 ≈ 0,07 %.
Razonamiento clave: un panel negativo no equivale a "no portador"; reduce la probabilidad proporcionalmente a su sensibilidad. Además, si la variante hallada en ella no estuviera en el panel, el estudio de él aportaría poco y lo prioritario sería caracterizar los alelos familiares, empezando por el hermano afectado.
3. ¿Puede descartarse la herencia dominante? ¿Qué ofrecería el diagnóstico prenatal y qué límites tendría?
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La herencia dominante es incompatible con los datos. En dos familias independientes, el afectado tiene padres sanos: en un modelo dominante de penetrancia completa, todo afectado debe tener al menos un progenitor afectado (salvo mutación de novo, improbable dos veces). Además, existen portadores sanos, lo que descarta la dominancia completa. El modelo recesivo explica ambos pedigríes con una sola premisa: los cuatro progenitores son portadores.
Diagnóstico prenatal: biopsia corial en las semanas 11-13 o amniocentesis en las 15-18, buscando las dos variantes familiares previamente identificadas. Si ambas se conocen, la prueba es concluyente (sensibilidad cercana al 99 %); si solo se conoce una, el estudio pierde valor porque el otro alelo podría ser una variante no incluida en el panel.
Límites: un resultado negativo con panel incompleto deja un riesgo residual; existe riesgo de pérdida gestacional asociado a la técnica; y siempre debe ofrecerse alternativamente diagnóstico genético preimplantacional. Conviene recordar que el cribado neonatal por tripsinógeno ya detecta la mayoría de los casos al nacer.