Consejo genético en fibrosis quística: de 2/3 a 1/15 tras un panel negativo
Una pareja acude a consejo genético. El hermano de la mujer padece fibrosis quística, enfermedad autosómica recesiva causada por variantes del gen CFTR. La mujer, de 29 años, no presenta síntomas y su prueba de cloruros en sudor fue normal. Su pareja, de 31 años, no tiene antecedentes familiares conocidos. En la población de referencia se estima que 1 de cada 35 personas es portadora de una variante patogénica de CFTR. Se ofrece a la mujer un panel de 50 variantes frecuentes que detecta el 90 % de los portadores en esa población. La pareja pregunta por el riesgo de que su futuro hijo padezca la enfermedad y si basta con la prueba ofrecida a la mujer. El laboratorio informa además de que el hermano es portador de dos variantes distintas, una de ellas poco frecuente y clasificada como de significado incierto en las bases de datos actuales.
1. Calcula el riesgo de que el hijo padezca fibrosis quística antes de hacer ninguna prueba genética, explicando el origen de cada factor.
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Madre, hermana sana de una persona afectada. Los progenitores son portadores obligados (Aa × Aa). Los hijos posibles son 1/4 AA, 2/4 Aa, 1/4 aa. Como la mujer no está afectada se elimina aa; de los tres genotipos restantes, dos son portadores → P(portadora) = 2/3. La prueba de sudor normal no modifica este cálculo: la fibrosis quística no es penetrante al 100 % en todos los casos, pero el dato relevante es que no está afectada.
Padre sin antecedentes: se usa la frecuencia poblacional, 1/35.
Hijo afectado = 2/3 × 1/35 × 1/4 = 2/420 = 1/210 ≈ 0,48 %, es decir, aproximadamente 1 de cada 210 embarazos.
Comparación útil para el consejo: en la población general el riesgo sería 1/35 × 1/35 × 1/4 = 1/4 900 ≈ 0,02 %. El riesgo de esta pareja es unas 23 veces mayor, aunque siga siendo bajo en términos absolutos.
2. La mujer se hace el panel y el resultado es negativo. Recalcula el riesgo. ¿Qué pasaría si además se analizara la pareja con el mismo panel y también saliera negativo?
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El panel detecta el 90 % de los portadores, así que un negativo deja un 10 % de riesgo residual.
P(portadora | panel negativo) = (2/3) × 0,10 = 2/30 = 1/15.
Riesgo fetal = 1/15 × 1/35 × 1/4 = 1/2 100 ≈ 0,048 % (1 de cada 2 100). El riesgo baja unas 10 veces, pero no desaparece.
Si además la pareja se analizara con el mismo panel y saliera negativa: 1/15 × 1/350 × 1/4 = 1/21 000 ≈ 0,005 %.
Matices que hay que explicar a la pareja: el 90 % es una media poblacional que depende del origen geográfico (en algunas regiones el panel cubre menos); el panel no descarta variantes no incluidas, como grandes deleciones o variantes intrónicas, y la prueba de sudor de la mujer no informa sobre su condición de portadora. En un embarazo en curso habría que valorar el diagnóstico prenatal si la mujer resultara portadora.
3. El hermano es portador de dos variantes, una de ellas de significado incierto. ¿Qué implica esa clasificación y qué estrategia analítica es más informativa para esta familia que un panel general?
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Una variante de significado incierto (VUS) es aquella cuya relación con la enfermedad no está demostrada con evidencia suficiente: no es ni patogénica ni benigna y no debe usarse sola para confirmar un diagnóstico ni para tomar decisiones reproductivas. Llamarla 'mutación' al paciente es un error de comunicación frecuente.
Estrategia más informativa: como el hermano está afectado y se conocen sus dos variantes concretas, lo procedente no es un panel general sino el estudio dirigido de esas dos variantes familiares en la mujer.
- Si no porta ninguna de las dos, su riesgo de ser portadora de una variante causante en esta familia cae prácticamente al de la población general (salvo variantes de novo o errores de fase), muy por debajo de 1/15.
- Si porta una, es portadora confirmada y el riesgo fetal pasa a 1/4 × 1/35 ≈ 0,7 %.
Pasos adicionales: estudio de segregación en los padres para establecer la fase, revisión periódica de la clasificación de la VUS (las bases de datos se actualizan), asesoramiento por genetista clínico y decisión compartida.