Consejo genético en una familia con distrofia muscular de Duchenne
Una familia acude a una consulta de consejo genético. La abuela (I-2), sana, y el abuelo (I-1), sano, tuvieron tres hijos: Marta (sana), un varón afectado por distrofia muscular de Duchenne (DMD) y Elena (sana). Marta, sana, tiene dos hijos con un varón sano: un niño afectado y una niña sana. Elena, sana, tiene una pareja sana y está embarazada de un varón. La DMD es una miopatía recesiva ligada al cromosoma X, con penetrancia completa, y se estima que alrededor de un tercio de los casos se debe a mutaciones de novo. Hasta ahora no se ha realizado ningún estudio molecular en la familia y no hay otros casos conocidos. Elena pregunta cuál es la probabilidad de que su hijo esté afectado y si, haciéndose una prueba de portadora, puede quedarse tranquila. En la consulta disponen de un test que detecta deleciones y duplicaciones del gen DMD, que son el tipo de variante más frecuente.
1. Deduce el genotipo de Marta y el de sus padres (I-1 e I-2) y explica por qué el padre de Marta no puede ser el origen de la mutación que presenta su hijo.
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La DMD es recesiva ligada al X. El niño afectado es XᵈY: recibe el cromosoma Y de su padre, que es sano, y el Xᵈ de su madre, Marta. Por tanto Marta es XᴰXᵈ, portadora y fenotípicamente sana.
Marta tiene un padre sano, I-1 = XᴰY. Un varón transmite su único X a todas sus hijas y el Y a sus hijos, de modo que todas las hijas de I-1 reciben Xᴰ. El Xᵈ de Marta no puede venir de él: la mutación procede necesariamente de su madre, I-2, que es portadora (XᴰXᵈ) o presenta mosaicismo germinal. I-2 es sana, lo que se explica porque las portadoras tienen un segundo alelo funcional y, en muchos tejidos, inactivación preferencial del X mutado.
Esta conclusión es coherente con el resto del pedigree: el hijo afectado de I-2 recibió el Xᵈ de su madre y el Y de su padre sano, y el hijo afectado de Marta recibió el Xᵈ de Marta. El alelo mutado se ha transmitido por vía materna en dos generaciones consecutivas.
2. Estima la probabilidad de que el hijo de Elena esté afectado. ¿Cómo cambia la estimación si se tiene en cuenta que una parte de los casos se debe a mutaciones de novo?
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Si I-2 es portadora, cada hija tiene probabilidad 1/2 de heredar el Xᵈ. Elena, por tanto, es portadora con probabilidad 1/2; si lo es, cada hijo varón tiene probabilidad 1/2 de estar afectado. Resultado: 1/2 × 1/2 = 1/4 (25 %).
La corrección por mutaciones de novo debe aplicarse con cuidado. En un caso aislado, la probabilidad de que la madre de un afectado sea portadora es ≈2/3 (un tercio de los casos son de novo), lo que rebajaría la cifra. Pero aquí no hay un caso aislado: hay dos varones afectados en la familia conectados por I-2 (su propio hijo y el hijo de Marta). Para que I-2 no fuera portadora harían falta dos sucesos de novo independientes, algo muy improbable. Por tanto la evidencia familiar empuja la probabilidad de que I-2 sea portadora (o mosaicista germinal) cerca de 1, y la estimación razonable para el hijo de Elena se mantiene próxima al 25 %, no al 17 %.
La respuesta correcta no es un número aislado, sino el razonamiento: 25 % como valor de trabajo, con la advertencia de que solo el estudio molecular puede confirmarlo, empezando por Marta, que es portadora segura.
3. Elena pregunta si con una prueba de portadora negativa puede descartar el riesgo. Evalúa esa expectativa.
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No puede descartarlo, por tres motivos de distinto peso.
1. Orden de las pruebas. Sin conocer la variante familiar, un resultado negativo en Elena es poco informativo, porque el test solo detecta los tipos de variante que analiza. Lo correcto es estudiar primero a Marta, que es portadora obligada, identificar la variante familiar y después buscarla en Elena. Si Marta resulta negativa para los métodos disponibles, habría que plantear secuenciación completa.
2. Sensibilidad imperfecta. Un test que detecta deleciones y duplicaciones cubre la mayoría, pero no todas, las variantes del gen. Si la sensibilidad fuera del 90 % y la probabilidad previa de Elena del 50 %, un negativo dejaría una probabilidad residual:
P(portadora | negativo) = (0.5 × 0.1) / [(0.5 × 0.1) + (0.5 × 1)] ≈ 0.09
es decir, ≈9 %, y el riesgo para su hijo ≈4-5 %. Se reduce cinco veces, pero no es cero.
3. Mosaicismo germinal y mutaciones nuevas. Aunque el alelo no esté en la sangre de I-2, puede estar en una parte de sus óvulos, y también puede aparecer una mutación nueva en el embarazo.
En resumen: un negativo reduce mucho la incertidumbre si se ha identificado antes la variante familiar; no la elimina, y si Elena resulta portadora, se le ofrecería diagnóstico prenatal (villus coriónicos) para el feto varón.