Mucoviscidose : 1/9, 1/75 ou 1/1 000 ? Choisir le bon risque à annoncer
Un couple consulte en génétique. Mme X, 29 ans, est indemne, mais sa sœur est atteinte de mucoviscidose. M. Y, 31 ans, est également indemne, et son frère est atteint. Aucun des deux n'a d'antécédent personnel ni d'enfant. La mucoviscidose est une maladie autosomique récessive ; son incidence à la naissance est de 1 pour 2 500 dans la population générale. Le laboratoire propose un panel de 30 mutations, qui détecte 85 % des variants pathogènes présents dans la population générale ; les deux conjoints demandent directement ce panel, en pensant que le résultat négatif les rassurera définitivement. Les deux familles sont suivies dans le même centre, qui connaît les mutations intrafamiliales des deux cas index.
1. Établissez le risque pré-test du couple d'avoir un enfant atteint, en justifiant chaque facteur.
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Étape 1 - Statut des parents des deux côtés
Les deux cas index (sœur de Mme X, frère de M. Y) sont atteints : leurs deux parents sont donc hétérozygotes obligatoires, sauf mutation de novo (rare).
Étape 2 - Probabilité que chacun des conjoints soit porteur
Mme X est indemne. Ses héritages possibles auprès de deux parents porteurs sont AA, Aa, aA, aa, équiprobables avant information. Sachant qu'elle n'est pas aa, il reste AA (1/4), Aa (1/4), aA (1/4) : la probabilité d'être porteuse est (1/4 + 1/4) / (3/4) = 2/3. Même raisonnement pour M. Y : 2/3.
Étape 3 - Fréquence générale et piège de Hardy-Weinberg
On a q² = 1/2 500, donc q = 1/50 et 2pq ≈ 1/25 = 4 %. Ce chiffre ne sert pas ici : il décrit un individu sans antécédent familial. L'utiliser reviendrait à ignorer l'information généalogique, qui fait passer la probabilité de 4 % à 66,7 %.
Étape 4 - Risque du couple
P(enfant malade) = (2/3) × (2/3) × (1/4) = 4/36 = 1/9 ≈ 11 %.
2. Calculez le risque résiduel si les deux conjoints font uniquement le panel et sont tous deux négatifs. Pourquoi ce chiffre ne doit-il pas être le seul communiqué ?
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Calcul du risque résiduel (théorème de Bayes)
Pour un conjoint : P(porteuse) = 2/3. Si porteuse, le panel manque la mutation dans 15 % des cas (sensibilité 85 %) ; si non porteuse, le test est négatif à coup sûr.
P(porteuse | test négatif) = (2/3 × 0,15) / [(2/3 × 0,15) + (1/3 × 1)] = 0,10 / 0,4333 ≈ 0,231, soit 23 %.
Risque pour l'enfant : 0,231² × 0,25 ≈ 0,0133, soit 1,3 % (environ 1/75).
Pourquoi ce chiffre est trompeur
- Il suppose que les 15 % de variants non détectés se répartissent au hasard chez ces deux familles, alors que la question porte sur des variants familiaux déjà identifiés chez le frère et la sœur.
- Il fait passer le risque de 11 % à 1,3 %, ce qui est déjà une réduction, mais laisse le couple avec une inquiétude que la technique disponible permet de lever presque totalement.
- Un conseil fondé sur ce seul chiffre conduirait à proposer un diagnostic prénatal « au cas où », alors qu'une information plus précise est accessible.
Le chiffre de 1,3 % n'est donc pas faux : il est hors sujet dans ce contexte familial.
3. Proposez la conduite à tenir et expliquez ce que devient le risque si la stratégie que vous préconisez est suivie.
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Conduite à tenir : test en cascade à partir des cas index
Le centre connaît déjà les mutations intrafamiliales des deux cas index. La démarche correcte est de rechercher, chez la sœur de Mme X et chez le frère de M. Y, les deux variants pathogènes identifiés (ou de les identifier si ce n'est pas encore fait), puis de tester les deux conjoints spécifiquement pour ces variants familiaux, et non avec un panel généraliste.
Ce que devient le risque
- Si Mme X est testée négative pour le variant familial (et seulement pour celui-là), elle n'est pas porteuse : la probabilité qu'elle le soit tombe à celle d'une mutation de novo, très faible. Même raisonnement pour M. Y.
- Si les deux sont négatifs pour leurs variants familiaux respectifs, le risque d'enfant atteint devient négligeable (inférieur à 0,1 %, ordre de grandeur d'une double mutation de novo).
- Si l'un des deux est porteur, le risque pour l'enfant est de 1/4 × P(l'autre soit porteur), et le couple relève d'un conseil génétique rapproché avec proposition de diagnostic prénatal ou préimplantatoire.
Point de méthode
La sensibilité de 85 % du panel est une donnée de population ; la sensibilité du test ciblé sur un variant familial connu est proche de 100 %. Le choix du test, et non seulement son résultat, détermine le risque annoncé. Il faut donc expliquer au couple pourquoi on ne commence pas par ce qu'il demande, sans pour autant le lui refuser : le panel garde un intérêt si l'identification des variants familiaux échoue.