Cisztás fibrózis kockázata egy negatív hordozószűrés után
Egy házaspár genetikai tanácsadáson vesz részt. A férfi egészséges, de a húga cisztás fibrózisban (CF) szenved; a betegség autoszomális recesszív, a CFTR-gén mutációi okozzák. A férfi szülei egészségesek. A nő családjában nem ismert CF, a populációs hordozógyakoriságot 1/25-re becsülik. A nő elvégezteti a leggyakoribb CFTR-mutációkra irányuló hordozószűrést; az eredmény negatív, és a teszt a hordozók mintegy 90%-át képes kimutatni. A párnak még nincs gyermeke, és szeretné tudni, mekkora a beteg gyermek esélye. A tanácsadó felveti, hogy a férfit is szűrni kellene, noha a családi anamnézis alapján a hordozóság valószínűsége nem 1/2. A pár azt kérdezi, hogy a negatív női teszt után „nulla-e az esély”, és hogy a férfi húgának betegsége befolyásolja-e a nő eredményét. A családban a férfi húgán kívül más beteg nincs; a szülők vér szerinti rokonságban nem állnak.
1. Határozza meg a férfi CF-hordozóságának valószínűségét a családi anamnézis alapján, és indokolja a 2/3 értéket!
Read the worked answer
A férfi húga beteg, ami autoszomális recesszív öröklődésnél azt jelenti, hogy mindkét szülő hordozó (Aa). A szülők egészségesek, de beteg gyermekük van, tehát a szülői genotípusok Aa × Aa. A lehetséges utódok: 1/4 AA, 1/2 Aa, 1/4 aa.
A férfi egészséges, ezért nem lehet aa. Feltételes valószínűséggel számolunk az egészséges fenotípuson belül: az összes egészséges utód aránya 3/4, ezen belül a hordozók aránya 1/2. Így P(hordozó | egészséges) = (1/2) / (3/4) = 2/3. Azért nem 1/2, mert az egészséges fenotípus kizárja a beteg (aa) lehetőséget, és ez a hordozók felé tolja az arányt. Ez a szám a férfi hordozóságának prior valószínűsége a szűrőteszt előtt.
2. Számítsa ki a beteg gyermek valószínűségét a nő negatív szűrőtesztje előtt és után! Mutassa meg a lépéseket, és magyarázza meg, miért nem nulla a negatív teszt utáni érték!
Read the worked answer
A teszt előtt a nő hordozóságának prior valószínűsége 1/25 = 0,04. A férfi priorja 2/3. Beteg gyermek csak akkor születhet, ha mindkét szülő hordozó, és mindkettő átadja a mutáns allélt; ennek valószínűsége 1/4. Így:
P(beteg gyermek) = 2/3 × 1/25 × 1/4 = 2/300 = 1/150 ≈ 0,67%.
A negatív teszt után a nő hordozóságát Bayes-tétellel frissítjük. Ha a teszt érzékenysége 90%, akkor hordozó esetén 10% a negatív eredmény esélye; nem hordozó esetén a negatív eredmény gyakorlatilag biztos (a feladat szerint specificitás 100%).
P(hordozó | negatív) = (0,04 × 0,10) / (0,04 × 0,10 + 0,96 × 1) = 0,004 / 0,964 ≈ 0,00415 ≈ 1/241.
Ekkor a gyermek kockázata: 2/3 × 1/241 × 1/4 ≈ 1/1446 ≈ 0,07%. A negatív teszt után azért nem nulla az esély, mert a teszt a hordozók 10%-át kihagyhatja, és a CFTR ritka, nem vizsgált mutációi is okozhatnak betegséget.
3. A tanácsadó szerint a férfit is érdemes szűrni. Értékelje ezt az érvet, és fogalmazza meg, hogyan változik a kockázat, ha a férfi is negatív lesz (a teszt ugyanilyen 90%-os érzékenységű)!
Read the worked answer
A férfi prior hordozósága 2/3, ami jóval magasabb, mint a populációs 1/25, ezért a szűrése nagy információértékű. Ha a férfi tesztje negatív, a posterior valószínűség:
P(hordozó | negatív) = (2/3 × 0,10) / (2/3 × 0,10 + 1/3 × 1) = 0,0667 / 0,3997 ≈ 0,167 ≈ 1/6.
A nő negatív teszt utáni hordozósága 1/241. A beteg gyermek valószínűsége ekkor: 1/6 × 1/241 × 1/4 ≈ 1/5784 ≈ 0,017%. Ez jelentős csökkenés a szűrés előtti 0,67%-hoz képest, de nem nulla, mert mindkét teszt 10%-os hibaaránnyal hagyhat ki hordozót, és ritka mutációk is szóba jönnek. A férfi szűrése tehát indokolt, különösen azért, mert a családi anamnézis miatt a prior kockázata magas; a negatív eredmény megnyugtató, de a reziduális kockázatot nem szünteti meg.