Neonato con ileo da meconio: dal sudore salato alla probabilità di ricorrenza
Neonato di 22 giorni, nato a termine, ricoverato per scarso accrescimento. Alla nascita è stato operato per ileo da meconio; da allora presenta feci abbondanti, grasse e maleodoranti, addome disteso e, da una settimana, tosse stizzosa persistente. Il test del sudore, eseguito due volte, dà cloruri di 82 e 78 mmol/L (valori di riferimento: inferiore a 30 normale, 30-59 intermedio, uguale o superiore a 60 diagnostico se confermato). La madre, 29 anni, è sana; il padre, 32 anni, è sano; il fratello maggiore, di 3 anni, è sano. Il fratello della madre del neonato è affetto da una malattia polmonare e pancreatica cronica diagnosticata in adolescenza. Il neonatologo prescrive enzimi pancreatici, fisioterapia respiratoria quotidiana e controlli periodici. I genitori chiedono che probabilità ha un futuro figlio di essere malato e perché il sudore del bambino sia «salato».
1. Spiega il meccanismo ionico che rende il sudore salato e, nello stesso tempo, dense le secrezioni bronchiali.
Read the worked answer
La proteina CFTR è un canale per il cloruro regolato da cAMP, posto sulla membrana apicale delle cellule epiteliali. Il suo ruolo cambia a seconda del tessuto, e questo spiega perché lo stesso difetto produce effetti opposti in apparenza.
Ghiandola sudoripara. Nel tratto secretore il cloruro viene secreto nel lume e il sodio lo segue: si forma un secreto primario isotonico. Nel dotto, normalmente, CFTR riassorbe il cloruro e l'ENaC riassorbe il sodio, rendendo il sudore ipotonico. Se CFTR non funziona, il cloruro resta nel lume, il sodio non viene riassorbito e il sudore esce salato e più concentrato del normale.
Vie aeree. Qui CFTR secerne cloruro e inibisce ENaC. La sua perdita toglie l'inibizione: ENaC iperattivo riassorbe sodio e, per osmosi, acqua dalla superficie mucosale. Il muco diventa disidratato e vischioso, la clearance mucociliare si riduce e si creano le condizioni per infezioni croniche e bronchiectasie.
Pancreas. Le secrezioni dei dotti diventano vischiose, ostruiscono i canalicoli e causano insufficienza esocrina: da qui la steatorrea e il deficit di accrescimento.
2. Calcola la probabilità che un futuro figlio sia affetto e spiega perché il dato sul fratello della madre non modifica il calcolo.
Read the worked answer
La malattia è a trasmissione autosomica recessiva: serve una copia mutata da ciascun genitore. Il neonato è affetto, quindi ha ricevuto una mutazione da entrambi: madre e padre sono entrambi portatori certi, indipendentemente da qualsiasi storia familiare.
Per ogni gravidanza della coppia le combinazioni possibili sono quattro, equiprobabili: 25% figlio malato, 50% portatore sano, 25% non portatore. La probabilità richiesta è quindi 1/4 (25%) per ogni figlio, uguaglianza che vale a ogni nuova gravidanza.
Il fratello della madre è affetto: questo dice che i nonni materni erano portatori e che la madre aveva, a priori, una probabilità di 2/3 di essere portatrice. Ma quel calcolo è superato dal dato certo: la donna ha già un figlio malato, quindi è portatrice con certezza (probabilità 1). Usare 2/3 erroneamente porterebbe a stimare il rischio intorno a 1/6, sottostimandolo. Analogamente, il fratello sano di 3 anni non modifica nulla: le meiosi sono eventi indipendenti e un figlio sano non «compensa» né riduce il rischio dei successivi. Il 2/3 resta pertinente per un'altra domanda: la probabilità che quel fratello sano sia portatore.
3. Al fratello sano di 3 anni viene eseguito un test del sudore: 34 mmol/L. Come interpreti il risultato e cosa proponi?
Read the worked answer
Un valore di 34 mmol/L cade nella fascia intermedia (30-59): non è normale, ma non è nemmeno diagnostico. La condotta corretta è quindi non rassicurare e non etichettare, ma completare l'iter.
Primo passo: ripetere il test, perché valori borderline possono dipendere da tecnica, quantità di sudore raccolto o condizioni del bambino; un secondo prelievo adeguato è indispensabile prima di trarre conclusioni.
Secondo passo: analisi genetica del gene CFTR su entrambi i genitori e sul bambino. Poiché i genitori sono portatori certi, sapere quali mutazioni portano permette di stabilire con precisione se il figlio ha ereditato una, due o nessuna copia mutata. Un test genetico negativo per le due mutazioni familiari rende molto improbabile la malattia, pur senza escluderla del tutto se le mutazioni in causa non fossero state identificate.
L'errore da evitare è trattare 34 come «quasi normale». In genetica medica la zona grigia richiede il test successivo, non l'interpretazione ottimistica; e un bambino asintomatico resta comunque un possibile portatore, informazione utile solo in età riproduttiva.