Drépanocytose : un test de solubilité ne fait pas un diagnostic
Au CHU de Yaoundé, un enfant de 18 mois, Alain, est hospitalisé pour une crise douloureuse des membres et une pâleur marquée des conjonctives. Le laboratoire privé de la famille a réalisé un test de falciformation (test de solubilité de l'hémoglobine), revenu positif, et a conclu sur le compte rendu : « drépanocytose homozygote SS ». Le père et la mère, tous deux asymptomatiques, ont fait réaliser leur électrophorèse de l'hémoglobine sur acétate de cellulose à pH 8,6 : le père présente les bandes A et S, la mère les bandes A et C. La grand-mère paternelle est AA. La mère d'Alain est enceinte de jumeaux et la famille veut savoir « si les deux seront malades ». Le père refuse de refaire l'électrophorèse de l'enfant : « le test de solubilité a déjà parlé, on ne va pas payer deux fois ». Le médecin doit trancher avant de délivrer le conseil génétique.
1. Établir les génotypes des deux parents en justifiant à partir des profils électrophorétiques, puis dresser l'échiquier de croisement. Quels génotypes sont possibles chez un enfant du couple, avec quelles probabilités ?
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L'électrophorèse à pH 8,6 sépare les hémoglobines selon leur charge ; chaque bande correspond au produit d'un allèle. Deux bandes signifient donc un génotype hétérozygote. Le père (bandes A et S) est AS ; la mère (bandes A et C) est AC. Aucun des deux n'est SS, ce qui est cohérent avec leur absence de symptômes.
Le père produit deux types de gamètes, A et S, à parts égales ; la mère produit A et C, à parts égales. L'échiquier 2 × 2 donne quatre combinaisons équiprobables : AA (1/4), AC (1/4), AS (1/4), SC (1/4).
Point capital : aucun génotype SS n'est possible, puisque ni le père ni la mère ne transmet l'allèle S ou C de façon homozygote. La réponse à la question « les jumeaux seront-ils malades ? » ne peut donc pas se fonder sur un risque de drépanocytose SS : le seul génotype à la fois porteur de S et potentiellement pathologique ici est SC.
Il faut aussi rappeler que le conseil génétique ne se limite pas à un calcul : il suppose un diagnostic certain de l'enfant, ce qui n'est pas le cas en l'état du dossier.
2. Le compte rendu « SS » est-il compatible avec les données du couple ? Expliquer précisément la limite du test utilisé et conduire le raisonnement qui mène au diagnostic réel probable.
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Le test de solubilité repose sur la désoxygénation de l'hémoglobine : s'il y a de l'HbS, elle polymérise et le sang devient trouble. Il répond donc à une seule question : « l'HbS est-elle présente ? ». Il est positif chez AS, chez SS et chez SC, et il ne quantifie ni n'identifie le second allèle. Un résultat positif ne prouve donc rien sur l'homozygotie ; le laboratoire a confondu présence de l'allèle S et génotype SS.
Or l'échiquier AS × AC interdit SS : les seuls génotypes possibles sont AA, AC, AS et SC. Puisque l'enfant est symptomatique et que AA, AC et AS sont asymptomatiques, le génotype compatible avec le tableau clinique est SC (double hétérozygote HbS/HbC, maladie drépanocytaire de sévérité intermédiaire mais non bénigne : atteintes spléniques, risque oculaire, crises).
La démarche correcte est donc : (1) ne pas conclure sur un test qualitatif ; (2) faire l'électrophorèse de l'enfant, interprétable à 18 mois car l'HbF a régressé (avant 6 mois elle masque le profil) ; (3) confronter le profil de l'enfant à celui des parents ; (4) ne délivrer le conseil génétique qu'après. Le refus du père fait courir un risque iatrogène : un enfant traité comme SS reçoit une prophylaxie et un suivi qui ne correspondent pas à sa maladie.
3. Répondre à la question de la mère sur les jumeaux (on suppose des jumeaux dizygotes, cas le plus fréquent) et expliquer pourquoi les deux parents sont asymptomatiques alors que l'un d'eux porte un allèle drépanocytaire.
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Pour chaque jumeau pris séparément, le risque d'être atteint (génotype SC) est de 1/4, indépendamment de l'autre. La probabilité qu'au moins un des deux soit atteint vaut donc 1 − (3/4)² = 1 − 9/16 = 7/16, soit 43,75 %. La probabilité que les deux soient atteints est (1/4)² = 1/16 = 6,25 %.
Nuance importante à formuler devant la famille : ce calcul suppose des jumeaux dizygotes, c'est-à-dire issus de deux ovules et deux spermatozoïdes, donc de deux fécondations indépendantes. S'il s'agit de jumeaux monozygotes, ils partagent le même génome : soit les deux sont atteints, soit aucun, avec une probabilité de 1/4 que les deux le soient. L'échographie et le nombre de placentas orientent le diagnostic, mais seule une certitude (même sexe, grossesse gémellaire précoce suivie) permet de trancher.
Quant à l'absence de symptômes : un hétérozygote AS fabrique à la fois de l'HbA et de l'HbS, l'HbS ne représentant qu'une fraction du total (souvent 25 à 40 %). La polymérisation exige une concentration élevée d'HbS et une forte désoxygénation ; ce seuil n'est pas atteint, d'où l'absence de crises. Le parent AC, lui, ne porte aucun allèle drépanocytaire : son hémoglobine C n'a pas ce comportement. On peut ajouter que la fréquence élevée de l'allèle S en Afrique centrale s'explique par l'avantage sélectif partiel des hétérozygotes face au paludisme à Plasmodium falciparum.