Consejo genético en una distrofia ligada al X: riesgo residual tras un test negativo
Una pareja acude a consejo genético. La mujer, de 28 años, tiene un hermano afectado por una distrofia muscular grave de inicio en la infancia; su madre tiene dos hermanos afectados y una hermana sana; en la familia no hay mujeres afectadas ni transmisión de padre a hijo, y todos los varones afectados proceden de mujeres sanas. Los padres de la consultante están sanos y no hay consanguinidad. Ella está embarazada de 14 semanas y la ecografía indica sexo masculino. Se ofrece un test de portadoras que detecta el 90 % de las mutaciones causantes; el resultado es negativo. La consultante pregunta si su hijo puede estar afectado y si debe someterse a amniocentesis, cuyo riesgo de pérdida gestacional se estima en 1/200. El genetista debe razonar con probabilidades condicionadas y explicar el alcance del resultado negativo antes de decidir.
1. Determine el patrón de herencia más probable y justifíquelo con rasgos concretos del árbol, descartando las alternativas principales.
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El patrón más probable es recesivo ligado al cromosoma X. Claves: solo hay varones afectados; todos los afectados proceden de mujeres sanas, de modo que la madre y la abuela materna son portadoras obligadas; no hay transmisión de padre a hijo, porque el padre aporta el cromosoma Y a sus hijos; y los varones afectados transmitirían el alelo a todas sus hijas, que serían portadoras sanas.
Se descarta autosómico dominante porque los padres están sanos. Se descarta mitocondrial porque afectaría a ambos sexos y no explica el patrón avuncular. Autosómico recesivo exigiría que dos parejas no emparentadas aportaran portadores y no explica la ausencia de mujeres afectadas. El árbol es compatible con una mutación familiar en el gen de la distrofina, pero el diagnóstico definitivo requiere estudio molecular.
2. Calcule la probabilidad de que la consultante sea portadora tras el resultado negativo y el riesgo de que el feto esté afectado, explicando el razonamiento bayesiano.
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La madre de la consultante es portadora obligada (tiene un hijo y dos hermanos afectados). Por tanto, la probabilidad previa de que la consultante sea portadora es 1/2.
El test detecta el 90 % de las portadoras: un resultado negativo ocurre en el 10 % de las portadoras y en el 100 % de las no portadoras. Bayes: P(portadora | negativo) = (0,5 × 0,10)/(0,5 × 0,10 + 0,5 × 1,00) = 0,05/0,55 = 0,091, es decir, 9,1 %.
Como el feto es varón, el riesgo de afectación es 0,091 × 1/2 = 4,5 %. No es cero: queda el 10 % de mutaciones no detectadas y la posibilidad, minoritaria, de mosaicismo gonadal en la madre. El resultado negativo reduce el riesgo, pero no lo elimina.
3. Con esos datos, razone si está justificada una amniocentesis y qué información debe darse antes de decidir.
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Con un riesgo fetal del 4,5 % y un riesgo de pérdida por amniocentesis del 0,5 %, la prueba invasiva está justificada desde la relación riesgo-beneficio, pero la decisión corresponde a los padres tras información completa. La amniocentesis a las 15–16 semanas permite un estudio dirigido si se conoce la mutación familiar; si el test negativo se hizo por secuenciación completa, el 4,5 % es un límite superior.
Debe explicarse que no existe tratamiento prenatal, que un resultado afectado plantea opciones reproductivas y que cabe un resultado no concluyente. También deben ofrecerse alternativas como esperar al nacimiento o el diagnóstico preimplantacional en futuros embarazos. Hay que documentar el consentimiento y evitar tanto el fatalismo como la falsa seguridad de un «negativo», presentando el riesgo en términos absolutos.