Farmacocinética de una dosis oral: ventana terapéutica y afirmación del prospecto
Un ensayo clínico de fase I modela la concentración plasmática de un fármaco tras una dosis oral mediante C(t) = 20t/(t² + 4) mg/L, con t en horas desde la administración. El rango terapéutico aceptado es 2–8 mg/L; por encima de 8 mg/L el riesgo de toxicidad es alto. El protocolo prevé una dosis cada 12 h. La empresa afirma en el prospecto que «el fármaco mantiene niveles terapéuticos durante 12 horas» y propone no ajustar la pauta. Un investigador advierte de que el modelo no incluye retraso de absorción ni saturación y de que la acumulación podría elevar la concentración en estado estacionario. Se pide analizar la función, calcular el intervalo terapéutico, evaluar la afirmación y decidir qué datos adicionales serían necesarios antes de aceptar la pauta.
1. Determine el instante y el valor de la concentración máxima mediante derivación y compruebe que se trata de un máximo.
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C(t) = 20t/(t² + 4). Derivada: C'(t) = [20(t² + 4) − 20t·2t]/(t² + 4)² = 20(4 − t²)/(t² + 4)².
C'(t) = 0 implica t² = 4, es decir, t = 2 h (se descarta t = −2). El signo es positivo para t < 2 y negativo para t > 2, luego es un máximo. C(2) = 40/8 = 5,0 mg/L. Es un máximo absoluto en t ≥ 0 porque C(0) = 0 y C(t) tiende a 0 cuando t tiende a infinito.
La concentración máxima queda por debajo de 8 mg/L, de modo que el modelo de dosis única no predice toxicidad; el margen hasta el umbral tóxico es de 3 mg/L.
2. Calcule el intervalo de tiempo en que la concentración está dentro del rango terapéutico y evalúe la pauta cada 12 h con el modelo dado.
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Hay que resolver 20t/(t² + 4) = 2: 20t = 2t² + 8, es decir, t² − 10t + 4 = 0, cuyas raíces son t = (10 ± √84)/2 = 5 ± 4,58, esto es, t₁ = 0,42 h y t₂ = 9,58 h. El intervalo terapéutico dura 9,58 − 0,42 = 9,16 h.
A las 12 h, C(12) = 240/148 = 1,62 mg/L, por debajo de 2 mg/L: hay unas 2,4 h de infradosificación antes de la dosis siguiente. Con pauta cada 12 h y farmacocinética lineal, la superposición sumaría la concentración residual y elevaría el mínimo y el máximo; el máximo podría acercarse a 6–7 mg/L, aún lejos de 8, pero debe comprobarse con datos reales en lugar de extrapolar.
3. Evalúe la afirmación del prospecto y proponga qué datos adicionales se necesitarían antes de aceptar la pauta de 12 h.
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La afirmación «mantiene niveles terapéuticos durante 12 h» es falsa con el modelo dado: solo se superan 2 mg/L durante 9,2 h. Además, el modelo es una simplificación: no incluye retraso de absorción (el máximo real suele aparecer más tarde y ser menor), posible saturación metabólica, variabilidad interindividual, efecto de los alimentos o adherencia.
Antes de aceptar la pauta se necesitan curvas de concentración-tiempo en voluntarios, al menos en estado estacionario tras varias dosis, con muestreo suficiente para estimar Cmax, Cmin y AUC, y un análisis de población. Con esos datos podría justificarse una pauta cada 8 h o una formulación de liberación modificada. Mientras tanto, el prospecto no debería afirmar cobertura de 12 h sin evidencia in vivo.