Due figli sani e un fratello malato: aggiornare un rischio genetico
Al consultorio di genetica si presenta Giulia, 24 anni, che sta pianificando una gravidanza. Suo fratello minore, oggi dodicenne, ha una distrofia muscolare di Duchenne, malattia recessiva legata al cromosoma X; i genitori di Giulia sono sani e non ci sono altri casi noti in famiglia. Giulia ha già due figli maschi, entrambi sani, nati da due gravidanze diverse. Non è disponibile l'analisi molecolare del fratello, quindi non si conosce la variante da cercare in Giulia; l'unico esame fatto su di lei è la creatinfosfochinasi (CK), risultata nella norma in due prelievi. Il genetista deve stimare il rischio per un futuro figlio maschio, spiegare alla donna che cosa cambierebbe se la mutazione del fratello risultasse de novo e decidere se proporre comunque il test molecolare diretto, costoso e non mirato, oppure un approccio per tappe.
1. Stima la probabilità che Giulia sia portatrice e il rischio che un futuro figlio maschio sia affetto, trascurando inizialmente i due figli sani.
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Passaggio 1 – la madre di Giulia. Il fratello è affetto e i genitori sono sani. Poiché circa un terzo dei casi di Duchenne deriva da mutazioni nuove, in assenza di altri casi in famiglia la probabilità che la madre di Giulia sia portatrice è circa 2/3 (non 1: il caso indice è già malato, quindi l'ipotesi «mutazione de novo nel bambino» copre solo una parte dei casi).
Passaggio 2 – Giulia. Se la madre è portatrice, Giulia eredita l'allele malato con probabilità 1/2: P(Giulia portatrice) ≈ 2/3 × 1/2 = 1/3.
Passaggio 3 – il figlio. Se Giulia è portatrice, ogni figlio maschio riceve l'X malato con probabilità 1/2: P(figlio maschio affetto) ≈ 1/3 × 1/2 = 1/6 ≈ 17%.
Le figlie femmine non sarebbero affette (a meno di eventi rari come la lionizzazione sfavorevole), ma se Giulia è portatrice ognuna ha 1/2 di probabilità di essere portatrice, cioè 1/3 × 1/2 = 1/6 di probabilità a priori.
Nota di metodo: 1/6 è un rischio condizionato al sesso maschile; se si ragiona su una gravidanza non ancora avviata bisogna moltiplicare per 1/2, ottenendo circa l'8%.
2. Aggiorna la stima alla luce dei due figli maschi sani, usando il ragionamento bayesiano.
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Le due gravidanze sono indipendenti, quindi le verosimiglianze si moltiplicano.
| Ipotesi | Prior | P(2 maschi sani | ipotesi) | Prodotto |
|---|---|---|---|
| Giulia portatrice | 1/3 | (1/2)² = 1/4 | 1/12 |
| Giulia non portatrice | 2/3 | 1 | 2/3 = 8/12 |
Posteriore: (1/12) / (1/12 + 8/12) = 1/9 ≈ 11%.
Rischio per il prossimo figlio maschio: 1/9 × 1/2 = 1/18 ≈ 5,6%.
Il punto concettuale è che i figli sani non «dimezzano» il rischio in modo lineare: ogni osservazione favorevole riduce il peso dell'ipotesi «portatrice» in proporzione a quanto quella osservazione è improbabile sotto l'ipotesi stessa. Con un prior già basso (1/3), due maschi sani bastano a farlo scendere di oltre tre volte. È esattamente il tipo di aggiornamento che il candidato deve saper impostare in tabella, senza scorciatoie intuitive: l'errore tipico è rispondere 1/6 immaginando che basti dividere per il numero di figli.
3. Che cosa cambia se la variante del fratello risulta de novo? E perché una CK normale non basta a escludere lo stato di portatrice?
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Se la variante è de novo (assente nel DNA della madre), l'ipotesi «madre portatrice» viene meno: Giulia eredita dalla madre un allele normale e la sua probabilità di essere portatrice scende vicino a zero. Residua solo il rischio di mosaicismo germinale materno, basso ma non nullo (ordine dell'1-2% nelle casistiche): per questo si continua a offrire il test mirato, se la variante è nota. In questo scenario i due figli maschi sani non aggiungono informazione utile, perché il prior è già quasi zero.
Sulla CK: nella distrofia di Duchenne la CK è elevata solo in una frazione delle portatrici (all'incirca la metà o poco più). Un test con sensibilità del 50-70% e specificità non perfetta ha un valore predittivo negativo limitato quando il prior è dell'ordine del 10-30%: un risultato normale abbassa il rischio ma non lo annulla. In termini bayesiani, P(portatrice | CK normale) resta dello stesso ordine di grandezza del prior.
Percorso corretto per tappe: cercare prima la variante nel fratello (o nella madre), poi, se identificata, offrire il test mirato a Giulia; in assenza della variante, counseling basato sul rischio bayesiano (circa 1/18) e offerta di diagnosi prenatale o di diagnosi genetica preimpianto. Il test molecolare «non mirato» su Giulia è molto meno informativo e va proposto solo se la variante familiare non è reperibile.