« La maladie a sauté une génération » : lire un arbre généalogique et calculer un risque
Au centre de santé, une infirmière reçoit Fatou et Ibrahim, un couple sans problème de santé apparent. Leurs trois enfants sont une fille, Aïcha, atteinte d'une maladie génétique rare, et deux garçons non atteints. Ibrahim a un frère atteint, alors que leurs parents, à tous les deux, ne le sont pas. Fatou n'a aucun antécédent familial connu. L'infirmière note deux observations tirées du registre du village : la maladie touche autant les filles que les garçons, et aucun enfant atteint n'a de parent atteint. Fatou attend un quatrième enfant ; le couple veut connaître le risque. Un ami de la famille, qui a « fait de la génétique », affirme : « Chez vous, la maladie a sauté une génération : c'est la preuve qu'elle est dominante. »
1. Déterminez, à partir de ces seules observations, si l'allèle responsable est dominant ou récessif et s'il est porté par un autosome ou par le chromosome X. Rédigez le raisonnement étape par étape.
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Étape 1 - dominant ou récessif ? On cherche un contre-exemple au modèle dominant. Si l'allèle était dominant, tout enfant atteint aurait au moins un parent atteint (il suffit d'un allèle pour être malade). Or Aïcha est atteinte alors que Fatou et Ibrahim sont indemnes, et le frère d'Ibrahim est atteint alors que leurs deux parents sont indemnes. Conclusion : l'allèle est récessif ; les parents sont des porteurs sains hétérozygotes, qui transmettent l'allèle sans être malades.
Étape 2 - autosome ou chromosome X ? Si l'allèle récessif était porté par l'X, une fille atteinte devrait posséder deux X porteurs : elle recevrait l'un de sa mère, l'autre obligatoirement de son père. Son père serait donc XᵃY, c'est-à-dire atteint. Or Ibrahim est indemne : l'hypothèse liée à l'X est exclue pour Aïcha. L'observation du registre (autant de filles que de garçons atteints) va dans le même sens, car une transmission liée à l'X frappe très majoritairement les garçons.
Conclusion. L'allèle est autosomique récessif. Remarque de méthode : ce n'est pas le fait de « sauter une génération » qui prouve quoi que ce soit, c'est la présence d'enfants atteints chez des parents indemnes.
2. Établissez les génotypes, calculez la probabilité que le quatrième enfant soit atteint, puis celle qu'il soit porteur sain, et expliquez-le au couple.
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Génotypes. On note A l'allèle sain (dominant) et a l'allèle responsable (récessif). Aïcha est aa. Ses deux parents étant indemnes mais ayant transmis un a, Fatou et Ibrahim sont tous deux Aa.
Croisement Aa × Aa. Les combinaisons possibles sont AA, Aa, aA, aa, équiprobables :
- AA : 1/4 - non atteint, non porteur ;
- Aa : 2/4 - non atteint, porteur sain ;
- aa : 1/4 - atteint.
Probabilités. Enfant atteint : 1/4, soit 25 %. Enfant porteur sain : 2/4, soit 50 % des naissances (ou 2/3 des enfants non atteints, si l'on raisonne après avoir constaté que l'enfant va bien). Le sexe ne modifie pas ces valeurs puisque l'allèle est autosomal.
Formulation pour le couple. « À chaque grossesse, il y a environ une chance sur quatre que l'enfant soit malade, deux chances sur quatre qu'il soit en bonne santé mais capable de transmettre l'allèle, et une chance sur quatre qu'il soit totalement indemne. Ces probabilités se répètent à chaque enfant : avoir déjà deux garçons indemnes ne modifie pas le risque pour le quatrième. » Il faut préciser qu'il s'agit d'une probabilité, et non d'un pronostic.
3. Réfutez l'affirmation de l'ami et indiquez une conséquence pratique pour le conseil génétique.
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Réfutation. L'ami inverse la logique. Dans une maladie dominante, un parent atteint transmet l'allèle à la moitié de ses enfants environ, et surtout aucun enfant atteint n'a deux parents indemnes. « Sauter une génération » est au contraire le comportement normal d'un allèle récessif : il peut rester masqué chez des hétérozygotes Aa pendant plusieurs générations, ne se révélant que lorsque deux porteurs ont un enfant ensemble. La génération « sautée » n'est donc pas une anomalie à expliquer, mais la signature du modèle récessif ; elle n'est pas une preuve de dominance, elle en est l'exact contraire.
Conséquence pratique. Deux porteurs sains sont rares dans la population générale, mais la probabilité qu'ils se rencontrent augmente fortement dans une union consanguine : si deux cousins descendent du même ancêtre porteur, chacun a une probabilité élevée d'être Aa, et le risque d'enfant atteint peut passer de 1/4 × faible à 1/4 × élevé. D'où trois conduites à tenir : reconstituer l'arbre familial sur plusieurs générations pour repérer les porteurs probables, proposer un conseil génétique avant la grossesse, et éviter les promesses du type « risque nul » ou « enfant forcément malade » : on annonce une probabilité, calculée à partir du génotype des parents.