Sterilherstellung: Grade-A-Kontamination und eine positive Medienfüllung – dürfen die 5-FU-Infusionen freigegeben werden?
In der Spitalpharmazie eines Universitätsspitals werden täglich rund 90 sterile Zubereitungen hergestellt, davon 45 Zytostatika-Infusionen und 15 parenterale Ernährungen. Die Herstellung erfolgt in zwei ISO-5-Werkbänken in einem ISO-7-Reinraum; die Nährmedienfüllung (Media Fill) wird halbjährlich mit 30 Einheiten pro Operator validiert. Beim Umweltmonitoring der letzten Woche zeigt eine Sedimentationsplatte in Werkbank 1 nach vier Stunden Bebrütung 3 KBE (validierter Grenzwert <1 KBE), und in derselben Sitzung wächst in einer von 30 Medienfüllungen eine Trübung. Am gleichen Tag wurden 26 Infusionen mit 5-Fluorouracil 600 mg/m² für die Onkologie hergestellt; 18 davon sind bereits auf der Station, 8 stehen noch in der Apotheke. Die fachtechnisch verantwortliche Person ist zwei Wochen im Ausland; ihre Stellvertretung wurde erst vor einem Monat in die Funktion eingeführt. Die Onkologie fragt telefonisch, ob die restlichen Infusionen heute noch verabreicht werden können.
1. Wie beurteilen Sie die beiden Monitoringbefunde, und dürfen die 8 Infusionen in der Apotheke freigegeben werden?
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Befundbewertung: Eine Grade-A-Sedimentationsplatte mit 3 KBE liegt deutlich über dem Grenzwert <1 KBE; zusammen mit einer positiven Medienfüllung (1/30) ist das kein isolierter Ausreisser, sondern ein Hinweis auf einen Kontrollverlust im Bereich Werkbank 1. Für sich allein wäre ein einzelner Umweltbefund diskutabel; in Kombination mit einer positiven Medienfüllung aus derselben Sitzung ist die Wahrscheinlichkeit einer gemeinsamen Ursache hoch.
Freigabeentscheidung: Nein, nicht jetzt.
- Die 8 Infusionen werden gesperrt und als betroffene Einheit gekennzeichnet (Charge, Herstellungsdatum, Operator, Werkbank).
- Eine Freigabe ohne abgeschlossene Abweichungsuntersuchung ist nicht vertretbar: Die sterilen Zubereitungen sind nicht endsterilisiert, es gibt keine Sterilitätsprüfung am Endprodukt, und die Medienfüllung ist der zentrale Wirksamkeitsnachweis des Prozesses.
- Die 8 Einheiten sind zudem nicht «die einzige» betroffene Population: Die Medienfüllung wurde in derselben Sitzung durchgeführt, das Umgebungsmonitoring gilt retrospektiv auch für die zuvor hergestellten Einheiten.
Formale Punkte: Die Freigabe steriler Zubereitungen setzt die Zeichnungsberechtigung der fachtechnisch verantwortlichen Person oder einer formal bevollmächtigten Stellvertretung voraus. Eine seit einem Monat eingeführte Stellvertretung darf nur freigeben, wenn die Delegation schriftlich, dokumentiert und kompetenzbasiert erfolgt ist – das ist vor der Entscheidung zu prüfen und gegebenenfalls nachzuholen.
Konsequenz: Herstellung in Werkbank 1 bis zur Klärung stoppen, Onkologie und Stationsapotheke informieren, Verabreichung der bereits ausgelieferten 18 Infusionen risikobasiert bewerten (Nutzen-Risiko, Alternativversorgung, Rückrufentscheid) – dies ist eine Entscheidung mit der Klinik, nicht über sie hinweg.
2. Welche Untersuchungsschritte legen Sie im Reinraum und beim Personal fest, und wie priorisieren Sie sie?
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Sofort (Tag 0–1):
- Werkbank 1 ausser Betrieb nehmen, sichtbare Reinigung und Desinfektion mit validiertem Verfahren, danach erneutes Monitoring.
- Filterintegrität (Lecktest), Zuluftgeschwindigkeit und Druckdifferenzen messen; Partikelmessung im Reinstraum und in der Werkbank.
- Gowning und Arbeitsweise der am Tag beteiligten Person beobachten (First-Air-Verletzung, Bewegungsmuster, zu schnelle Arbeitsfolge, blockierte Zuluft durch Materialanordnung).
- Medienfüllung des betroffenen Operators wiederholen; bis zum Bestehen keine Sterilherstellung durch diese Person.
Strukturiert (Woche 1–2):
- Ursachenbaum: Person (Schulung, Handschuh-Desinfektion, Erkrankung), Material (Spritzen, Vials, Desinfektionsmittel, Chargenwechsel), Methode (Arbeitsablauf, Zeitdruck bei 90 Zubereitungen/Tag, Schichtlänge), Milieu (Wartung der HEPA-Filter, Baustelle, Klimaanlage), Messsystem (Bebrütungsbedingungen, Plattencharge, Auswertungsfehler).
- Retrospektive Durchsicht der Monitoringdaten der letzten 3 Monate auf Trends.
- Bei Bedarf HEPA-Filterwechsel, danach Requalifizierung mit drei aufeinanderfolgenden erfolgreichen Medienfüllungen pro Operator.
Priorisierung: Zuerst die Frage, ob ein Systemversagen vorliegt (Filter, Druck, Klima) – denn dann ist die Person nicht die Ursache und eine Personalschulung würde das Problem nur verdecken. Danach die Person, danach die Arbeitsorganisation. Bei 90 Zubereitungen pro Tag in zwei Werkbänken ist die Arbeitsdichte selbst ein Risikofaktor und muss in die Kapazitätsplanung einfliessen.
3. Welche regulatorischen und dokumentarischen Konsequenzen hat das Ereignis, und wen informieren Sie?
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Dokumentation: Abweichungsmeldung mit Zeitstempel, Chargenbezug, Bewertung, Sofortmassnahmen, CAPA-Plan und Wirksamkeitskontrolle. Jede Entscheidung über Freigabe, Sperrung oder Rückruf muss nachvollziehbar begründet sein, inklusive der Frage, wer die Freigabe zeichnet und auf welcher Delegationsgrundlage.
Interne Eskalation: fachtechnisch verantwortliche Person (auch im Ausland, telefonisch), Spitaldirektion, Qualitätsmanagement, Onkologie/Infektiologie, Betriebsärztlicher Dienst bei personenbezogenen Massnahmen.
Externe Stellen:
- Swissmedic als Bewilligungsinhaber der Herstellbewilligung: Meldung im Rahmen der Bewilligungspflichten, insbesondere wenn ein Qualitätsdefekt mit Rückruf oder eine Einschränkung der Herstellung resultiert.
- Kantonsapotheker/in als Vollzugsbehörde der Heilmittelgesetzgebung im stationären Bereich.
- Bei einem Rückruf zusätzlich die Klinik und – falls Produkte das Spital verlassen – die zuständigen Stellen gemäss Rückrufverfahren.
Regelwerk: Pharmacopoea Helvetica und die anerkannten Regeln der GMP (inkl. Anhang 1 für sterile Produkte) definieren die Grenzwerte und die Validierungsanforderungen; die Herstellung im Spital erfolgt im Rahmen der Betriebsbewilligung und der Verantwortung der fachtechnisch verantwortlichen Person.
Lernpunkt für die Organisation: Die Stellvertretungsregelung ist ein eigentlicher Schwachpunkt. Eine Freigabekompetenz ohne schriftliche Delegation, Einarbeitungsnachweis und Vertretungsplan ist ein organismusrechtliches Risiko – unabhängig davon, wie dieser konkrete Fall ausgeht. Nach dem Ereignis ist die Vertretungsregelung zu überarbeiten und zu auditieren.