Mosaik oder Konduktorin? Humangenetische Beratung bei X-chromosomaler SCID
Bei einem acht Monate alten Jungen aus der Nähe von Schwerin wird eine schwere kombinierte Immunschwäche (SCID) diagnostiziert. Die Sequenzierung des Gens IL2RG auf dem X-Chromosom ergibt die Nonsense-Mutation c.676C>T (p.Arg226*). Der Junge ist hemizygot, die Eltern sind phänotypisch gesund. Bei der Mutter wird die Mutation in Blutzellen mit einem Anteil von 12 % nachgewiesen, in Epithelzellen der Wangenschleimhaut dagegen nicht. Sie hat außerdem eine gesunde Tochter (4 Jahre). Ihre Schwester (32) ist gesund und plant eine Schwangerschaft; sie fragt, ob sie sich testen lassen sollte. Der Bruder der Mutter ist gesund, die Großeltern sind verstorben.
Die Mutter möchte wissen, wie hoch das Risiko für ein weiteres Kind ist. Der behandelnde Arzt weist darauf hin, dass beim Jungen ohne Stammzelltransplantation mit einer deutlich reduzierten Lebenserwartung zu rechnen ist.
1. Erklären Sie, warum die Mutter trotz nachgewiesener Mutation gesund ist und warum sich der Anteil mutierter Allele in Blut und Wangenschleimhaut unterscheidet.
Read the worked answer
Gesundheit trotz Mutation: Frauen besitzen zwei X-Chromosomen. In jeder Körperzelle wird früh in der Embryonalentwicklung eines der beiden X-Chromosomen weitgehend inaktiviert (Lyonisierung). Trägt eine Zelle das mutierte X als aktives X, fehlt ihr funktionsfähiges IL2RG-Protein; sie kann sich als Lymphozytenvorläufer nicht entwickeln. Die gesunden Zellen mit aktivem Wildtyp-X haben dagegen einen Selektionsvorteil und dominieren das Immunsystem. Solange der Anteil funktionsfähiger Zellen ausreicht, bleibt die Frau gesund.
Unterschiedliche Gewebe: 12 % mutierte Allele im Blut, aber 0 % in der Wangenschleimhaut bedeutet, dass die Mutation nicht in allen Zellen der Mutter vorhanden ist. Sie ist somatisches Mosaik: Die Mutation entstand postzygotisch in einer Zelllinie, aus der das blutbildende System hervorging, nicht aber das Epithel. Die 12 % im Blut sind zusätzlich durch die beschriebene Negativselektion der IL2RG-defizienten Zellen erklärbar – der ursprüngliche Anteil mutierter Zellen war wahrscheinlich höher.
2. Leiten Sie ab, mit welchem Wiederholungsrisiko für ein weiteres Kind zu rechnen ist. Begründen Sie, warum keine exakte Prozentzahl genannt werden kann.
Read the worked answer
Ausgangslage: Es handelt sich um einen X-chromosomal-rezessiven Erbgang. Söhne erhalten ihr X von der Mutter, Töchter je ein X von Mutter und Vater.
Warum nicht 50 %: Bei einer konstitutionellen Konduktorin wäre die Wahrscheinlichkeit, dass ein Sohn betroffen ist, genau 50 %. Hier ist die Mutter jedoch somatisches Mosaik. Entscheidend ist, wie viele ihrer Eizellen das mutierte Allel tragen – und diese Keimbahnmosaik lässt sich aus Blut- und Wangenschleimhautproben nicht ablesen. Der Anteil kann null sein (Mutation auf die Blutlinie beschränkt), er kann aber auch deutlich über 12 % liegen.
Folgerung: Das Risiko für einen weiteren Sohn liegt zwischen etwa 0 % und 50 %, ist also mit hoher Wahrscheinlichkeit deutlich niedriger als bei einer Konduktorin, aber nicht null. Für Töchter gilt analog: Die Wahrscheinlichkeit, Konduktorin zu werden, entspricht dem Anteil mutierter Eizellen. Eine exakte Zahl wäre Scheingenauigkeit; sinnvoll ist eine humangenetische Beratung mit dem Hinweis auf eine Restwahrscheinlichkeit und das Angebot einer Pränatal- oder Präimplantationsdiagnostik.
3. Beurteilen Sie, ob der Schwester der Mutter eine humangenetische Testung empfohlen werden sollte.
Read the worked answer
Datenlage: Die Mutation findet sich bei der Mutter nur in Blutzellen, nicht in der Wangenschleimhaut; ihr Bruder ist gesund. Das spricht dafür, dass die Mutation bei der Mutter postzygotisch entstanden ist und nicht von der Großmutter vererbt wurde. Wäre die Großmutter Konduktorin gewesen, wäre die Mutter mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit in allen Geweben Trägerin – der Befund von 0 % in Epithelzellen passt nicht dazu.
Bewertung: Die Schwester der Mutter teilt mit ihr die Eltern, nicht aber die postzygotisch entstandene Mutation. Ihr Ausgangsrisiko entspricht damit im Wesentlichen dem Bevölkerungsrisiko. Ein Gentest hätte eine sehr geringe Aussagekraft und könnte unnötige Ängste auslösen, zumal ein unauffälliges Ergebnis die Restunsicherheit nicht vollständig beseitigt.
Empfehlung: Sinnvoll ist ein ausführliches Beratungsgespräch, in dem die Wahrscheinlichkeiten und die Grenzen der Diagnostik erklärt werden, statt einer routinemäßigen Testung. Anders wäre die Situation zu beurteilen, wenn bei der Mutter eine konstitutionelle Heterozygotie nachgewiesen worden wäre – dann wäre die Schwester mit 50 % Wahrscheinlichkeit Konduktorin, und ein Test wäre klar indiziert.