Consejo genético en fibrosis quística: el valor real de un panel negativo
Una pareja sin síntomas acude a consejo genético. Su hijo de 2 años fue diagnosticado de fibrosis quística por cloruro en sudor de 92 mmol/L, insuficiencia pancreática y mutación ΔF508 en heterocigosis; el otro alelo no se identificó. El padre, cuyo hermano está afectado, es portador de ΔF508. A la madre se le hizo un panel de 50 mutaciones que cubre el 90 % de los alelos causantes en Europa y resultó negativo. La pareja pregunta por el riesgo de recurrencia y por la hermana de la madre, de 28 años, que también tiene un panel negativo. La frecuencia de portadores en la población general es 1/25. Se asume paternidad confirmada y ausencia de mutaciones de novo.
1. ¿Modifica el panel negativo de la madre el riesgo de que el próximo hijo esté afectado? Calcule el riesgo y explique el razonamiento.
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El resultado negativo de la madre no reduce el riesgo. El niño está afectado y ha heredado ΔF508 del padre; la segunda mutación debe proceder de la madre o ser de novo. Como se asume que no hay mutaciones de novo, la madre es portadora obligada. El panel cubre el 90 % de los alelos, de modo que su mutación está en el 10 % no incluido: el panel tiene un falso negativo previsible en este contexto. Por tanto, el riesgo de que el próximo hijo herede ΔF508 del padre (1/2) y la mutación materna (1/2) es 1/4 = 25 %. La frecuencia poblacional 1/25 no se aplica a la madre, porque ya sabemos que es portadora. Sería útil secuenciar el gen CFTR completo en la madre para identificar la segunda mutación y poder ofrecer diagnóstico prenatal o preimplantacional.
2. Calcule el riesgo de la hermana de la madre de tener un hijo afectado si su pareja es de la población general. ¿Qué haría para afinar el cálculo?
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La hermana de la madre tiene un riesgo a priori de 1/2 de haber heredado la mutación familiar, ya que su madre es portadora obligada y se supone que el padre no lo es. Su panel negativo tampoco informa: si es portadora, porta la misma mutación familiar que el panel no detecta, como demuestra el caso de su hermana. Por tanto, su riesgo posterior sigue siendo 1/2. Si su pareja es de la población general, el riesgo de un hijo afectado es 1/2 × 1/25 × 1/4 = 1/200 = 0,5 %. Para afinar el cálculo habría que identificar primero la mutación familiar mediante secuenciación completa y luego hacer un estudio dirigido en la hermana; un resultado negativo en ese estudio dirigido sí reduciría el riesgo de forma drástica.
3. Explique por qué el sudor es salado en la fibrosis quística y por qué los portadores tienen una prueba de sudor normal.
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En el conducto sudoríparo, CFTR reabsorbe Cl⁻ desde la luz; Na⁺ sigue por vía paracelular. Si CFTR no funciona, el Cl⁻ queda en la luz y arrastra Na⁺ y agua: el sudor es salado. En la prueba de sudor, una concentración superior a 60 mmol/L es diagnóstica; 92 mmol/L es claramente patológica. Los portadores tienen el 50 % de canales funcionales, suficiente para reabsorber Cl⁻ y mantener el sudor normal, por eso la prueba no detecta portadores. La insuficiencia pancreática se explica porque el mismo defecto impide la secreción de Cl⁻ y agua en el páncreas, espesa las secreciones y obstruye los conductos.