Herencia recesiva, riesgo de recurrencia y límites de un test de PCR-RFLP
Una pareja sin síntomas tiene tres hijos: un varón afectado por una enfermedad metabólica poco frecuente, una niña también afectada y un varón sano. La madre de los niños tiene un hermano con el mismo cuadro clínico, mientras que ninguno de los abuelos paternos ni los progenitores presentan síntomas. Se estudia el gen causante mediante PCR y digestión con una enzima de restricción: el alelo normal produce un fragmento de 320 pb y el alelo mutado, al perder la diana de restricción, produce dos fragmentos de 180 y 140 pb. Resultados de la electroforesis: padre 320/180/140; madre 320/180/140; niña afectada 180/140; varón afectado 180/140; varón sano 320. Los padres preguntan por el riesgo de tener otro hijo afectado y por el estado de portador de su hijo sano.
1. Deduce el patrón de herencia más probable y razona qué hipótesis se descartan con los datos clínicos disponibles.
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Recesiva: hay descendientes afectados de dos progenitores sanos; si fuera dominante, al menos uno de los padres debería ser portador y manifestar el carácter (salvo mutaciones de novo, improbables en dos hijos).
No ligada al X recesiva: una niña afectada tendría que recibir un cromosoma X con la mutación de cada progenitor; el padre solo tiene un X, de modo que sería afectado, pero es sano. Este dato es decisivo y descarta la herencia ligada al X, aunque el varón afectado por sí solo sería compatible con ella.
No mitocondrial: la madre es sana y una afectación mitocondrial de la línea germinal materna se manifestaría habitualmente también en ella o en varios parientes maternos.
Por tanto, el modelo más probable es autosómico recesivo: ambos progenitores son heterocigotos (Aa × Aa) y cada hijo tiene un 25 % de riesgo. El hermano afectado de la madre encaja con unos abuelos maternos portadores.
2. Calcula la probabilidad de que el siguiente hijo esté afectado y la probabilidad de que el hijo sano sea portador. Explica por qué el segundo valor no es 1/2.
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Cruce Aa × Aa: genotipos esperados 1/4 AA, 1/2 Aa y 1/4 aa. El riesgo de que el próximo hijo esté afectado es 1/4 (25 %), independiente de lo ocurrido en los embarazos anteriores.
Para el hijo sano ya nacido hay que condicionar a que no es aa. De los tres genotipos compatibles con estar sano (AA, Aa, aA), dos son portadores; por tanto P(portador | sano) = 2/3 ≈ 66,7 %. No es 1/2 porque el 1/2 corresponde a la probabilidad a priori de ser heterocigoto en cualquier hijo, sin información fenotípica; al saber que es sano se elimina la clase aa y se renormaliza el espacio muestral.
Este razonamiento bayesiano es el que debe usarse en consejo genético: la probabilidad a priori de Aa es 1/2, pero la evidencia de que el niño no está afectado la eleva a 2/3.
3. Interpreta los resultados de la electroforesis y discute las limitaciones del test para el consejo genético de esta familia.
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El alelo normal conserva la diana y da una banda de 320 pb; el alelo mutado la pierde y da 180 + 140 pb (que suman 320). Por eso el heterocigoto muestra tres bandas (320, 180 y 140) y el homocigoto mutado solo dos (180 y 140). Los padres son heterocigotos, los dos hijos afectados son homocigotos para la mutación y el hijo sano es homocigoto normal (solo 320 pb): no es portador de la mutación familiar.
Limitaciones: la PCR-RFLP solo detecta la mutación concreta para la que se diseñó. Un hijo sano podría ser heterocigoto compuesto si hubiera heredado otra variante patogénica distinta en el mismo gen; ese alelo no se cortaría de forma anómala y el resultado parecería normal. También hay que considerar el fallo de amplificación de un alelo (alelo dropout) por un polimorfismo bajo un cebador, que puede simular falsos homocigotos. Por ello el resultado debe interpretarse junto con la clínica y, si se sospecha otra variante, secuenciar el gen completo. Para un futuro diagnóstico prenatal, conviene confirmar antes la mutación familiar en los padres.