Ryzyko mukowiscydozy u pary z negatywnymi wynikami testu nosicielstwa
Anna (28 lat) zgłasza się do poradni genetycznej. Jej młodszy brat choruje na mukowiscydozę, chorobę autosomalną recesywną, a rodzice Anny są zdrowi. Anna jest zdrowa i nie ma dzieci. Jej partner, Marek (30 lat), jest zdrowy, w jego rodzinie nie odnotowano mukowiscydozy, a częstość nosicieli w populacji, z której pochodzi, szacuje się na 1/25. Oboje wykonali molekularny test nosicielstwa - panel obejmujący 85% mutacji w genie CFTR - i oba wyniki były negatywne. Lekarz wyjaśnił, że wynik negatywny nie wyklucza nosicielstwa, i poprosił o oszacowanie ryzyka urodzenia chorego dziecka. Para rozważa, czy od razu zgłosić się na diagnostykę prenatalną, czy najpierw powtórzyć badanie metodą sekwencjonowania całego genu CFTR (wykrywalność ponad 99%). Anna prosi o podanie konkretnej liczby zamiast stwierdzenia „ryzyko jest niewielkie”, ponieważ od tej wartości uzależnia decyzję o kosztownym badaniu. W poradni dostępne są wprawdzie badania biochemiczne, ale wykonuje się je u noworodków, więc nie rozwiązują problemu pary przed zajściem w ciążę.
1. Oblicz prawdopodobieństwo, że pierwsze dziecko Anny i Marka będzie chore na mukowiscydozę. Przedstaw kolejne kroki rozumowania i podaj wynik w przybliżeniu jako ułamek.
Read the worked answer
- Anna: oboje rodzice są nosicielami (mają chore dziecko), więc potomstwo dzieli się na 1/4 chorych, 1/2 nosicieli i 1/4 zdrowych niebędących nosicielami. Skoro Anna jest zdrowa, zostają dwie klasy, a ich prawdopodobieństwa warunkowe to 2/3 (nosicielka) i 1/3 (nie).
- Test ma czułość 85%: P(wynik ujemny | nosiciel) = 0,15, P(wynik ujemny | nie-nosiciel) = 1.
- Twierdzenie Bayesa dla Anny: (2/3 × 0,15) / (2/3 × 0,15 + 1/3 × 1) = 0,10 / 0,433 ≈ 0,231, czyli ok. 23%.
- Marek: (0,04 × 0,15) / (0,04 × 0,15 + 0,96) = 0,006 / 0,966 ≈ 0,0062, czyli ok. 1/161.
- Dziecko choruje tylko wtedy, gdy oboje rodzice są nosicielami, a wtedy ryzyko wynosi 1/4: 0,25 × 0,231 × 0,0062 ≈ 3,6 × 10⁻⁴, czyli około 1/2800. Wynik jest iloczynem, więc każdy z czynników trzeba wyznaczyć osobno.
2. Wyjaśnij, dlaczego ten sam negatywny wynik testu obniża ryzyko nosicielstwa Anny tylko około trzykrotnie, a u Marka około sześciokrotnie. Dlaczego w żadnym przypadku ryzyko nie spada do zera?
Read the worked answer
Wartość informacyjna testu zależy od prawdopodobieństwa wyjściowego. U Anny wynosi ono 2/3, więc wynik ujemny może pochodzić albo od nosicielki z mutacją spoza panelu (2/3 × 0,15 = 0,10), albo od osoby niebędącej nosicielką (1/3). Stąd 0,231. U Marka prawdopodobieństwo wyjściowe to zaledwie 0,04, więc prawie wszystkie wyniki ujemne pochodzą od osób, które nosicielami nie są, i ryzyko spada do 0,0062 - proporcjonalnie mocniej, ale wartość bezwzględna pozostaje mała. Do zera nie spada nigdy, bo panel obejmuje tylko 85% mutacji; u 15% nosicieli wynik będzie fałszywie ujemny. Dodatkowo rzadkie warianty w regionach regulatorowych mogą nie być wykrywane nawet przy sekwencjonowaniu. Warto zauważyć, że bez testu Marka ryzyko dziecka wynosiłoby 0,25 × 0,231 × 0,04 ≈ 1/430, więc badanie obniżyło je około sześciokrotnie, choć nadal pozostaje ono ograniczone głównie przez status Anny.
3. Para chce wiedzieć, czy warto od razu wykonać sekwencjonowanie całego genu CFTR. Podaj jeden argument za tym, by zbadać najpierw Annę, jeden argument przeciw pochopnemu rozszerzaniu badań i odwołaj się do progu ryzyka uzasadniającego diagnostykę prenatalną.
Read the worked answer
Za badaniem Anny: ma wysokie prawdopodobieństwo wyjściowe (23%), więc wynik dodatni lub ujemny jest bardzo informacyjny. Gdyby sekwencjonowanie dało wynik ujemny (wykrywalność >99%), jej ryzyko spadłoby do około 0,3%, a ryzyko dziecka do 0,25 × 0,003 × 0,0062 ≈ 5 × 10⁻⁶, czyli około 1/200 000. Przy takiej wartości diagnostyka inwazyjna jest nieuzasadniona, ponieważ ryzyko poronienia po amniopunkcji (rzędu 0,1–0,5%) jest setki razy większe niż ryzyko choroby. Przeciw: sekwencjonowanie zwiększa szansę na warianty o nieznanym znaczeniu, które generują niepokój i kolejne badania, a także kosztuje. Racjonalna kolejność to pełne badanie Anny, a dopiero przy wyniku dodatnim - badanie Marka; badanie obojga od razu jest uzasadnione tylko wtedy, gdy czas lub koszty mają mniejsze znaczenie niż liczba wizyt.