Wirkstoffgehalt einer Rezeptur mit zwei UV-aktiven Komponenten
Eine Apotheke stellt eine hydrophile Creme mit Hydrocortisonacetat 1 % und Clotrimazol 1 % her. Bei der Gehaltsprüfung mittels HPLC-UV (Detektion 240 nm) ergibt sich für Hydrocortisonacetat ein Gehalt von 108,5 % und für Clotrimazol 96,2 % des deklarierten Wertes. Die Validierungsdaten zeigen für Hydrocortisonacetat eine Wiederfindung von 99,0 % und für Clotrimazol von 97,5 %; die Messunsicherheit beträgt jeweils etwa ±2,0 % (k = 2). Der Prüfplan verlangt 95,0–105,0 % für beide Wirkstoffe. Ein Praktikant schlägt vor, einfach den Extraktionsschritt zu verlängern, bis „die Zahlen passen“. Die Rezeptur wurde bereits an zwei Patienten abgegeben.
1. Bewerten Sie beide Ergebnisse normgerecht unter Berücksichtigung der Validierungsdaten und entscheiden Sie, ob die Rezeptur freigegeben werden kann.
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Rohergebnis und korrigiertes Ergebnis trennen. Hydrocortisonacetat: 108,5 % gemessen, Wiederfindung 99,0 % → korrigiert 108,5/0,99 = 109,6 %. Das liegt deutlich außerhalb 95–105 %, auch unter Berücksichtigung der Unsicherheit von ±2,0 % (untere Grenze des Konfidenzintervalls etwa 107,6 %). Die Charge ist als überhöht zu bewerten; Freigabe nicht möglich. Clotrimazol: 96,2 % gemessen, Wiederfindung 97,5 % → korrigiert 98,7 %, Unsicherheit ±2,0 % ergibt etwa 96,7–100,7 %, also innerhalb der Spezifikation. Wichtig: Die Wiederfindungskorrektur ist bei validierten Verfahren zulässig, muss aber dokumentiert und einheitlich angewandt werden; sie darf nicht selektiv nur dort erfolgen, wo sie das Ergebnis „rettet“.
Die Unsicherheit ist bei der Konformitätsentscheidung zu berücksichtigen (Messunsicherheit an der Spezifikationsgrenze). Ergebnis: Hydrocortisonacetat nicht konform, Clotrimazol konform. Konsequenz: Herstellungsprozess prüfen (Einwaage, Homogenität, Verteilung des suspendierten Hydrocortisonacetats), Rückstellmuster bewerten, Chargendokumentation sichern.
2. Welche Maßnahmen ergreifen Sie gegenüber den bereits belieferten Patienten und dem Praktikanten?
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Risikobewertung: Eine Erhöhung um etwa 10 % bei topischem Hydrocortisonacetat ist klinisch wahrscheinlich gering (lokale Atrophie, Brennen bei längerer Anwendung), aber nicht null; Clotrimazol ist konform. Es handelt sich um eine Qualitätsabweichung, nicht um eine akute Gefährdung. Vorgehen: (1) Chargenrückverfolgung über die Rezepturdokumentation, Kontaktaufnahme mit den beiden Patienten, Information über die Abweichung und Empfehlung, die Creme nicht weiter zu verwenden und zurückzugeben; (2) Meldung an die zuständige Aufsichtsbehörde nach den landesspezifischen Regeln für Rezepturabweichungen, Dokumentation im Abweichungsmanagement; (3) Rückstellmuster zurückziehen, Nachprüfung; (4) Ursachenanalyse (Ishikawa/5-Why): Einwaage, Wirkstoffverteilung, Extraktionsvollständigkeit, Kalibrierung.
Gegenüber dem Praktikanten: klar machen, dass eine Verlängerung der Extraktion bis zum „passenden“ Ergebnis eine Datenmanipulation darstellt und gegen GMP-Grundsätze verstößt. Stattdessen: Änderungen der Methode nur über ein dokumentiertes Änderungsverfahren mit erneuter Validierung. Schulung zu Rohdatenintegrität (ALCOA+) und Vier-Augen-Prinzip bei Ausreißerentscheidungen.