Consejo genético en una enfermedad recesiva ligada al X
Una mujer de 28 años acude a consejo genético porque su hermano padece déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X. Sus padres están sanos y no hay otros casos conocidos en la familia. Su pareja, de 30 años, es sana y sin antecedentes. La pareja ya tiene un varón sano de tres años y espera otro hijo varón. La mujer pregunta por el riesgo de que el nuevo niño padezca la enfermedad y por la probabilidad de que una futura hija sea portadora. La determinación de actividad de G6PD en la mujer da un 55 % respecto a la media, un dato que el laboratorio considera poco concluyente porque el gen es ligado al X y existe inactivación aleatoria de uno de los dos cromosomas X en cada célula.
1. Calcula la probabilidad de que el nuevo hijo varón padezca la enfermedad antes y después de saber que la pareja ya tiene un varón sano. Explica el razonamiento.
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Antes de considerar al hijo sano: el hermano afectado es varón (XᵍY) y recibió el alelo de su madre; como los padres están sanos, la madre es portadora obligada (XᴳXᵍ). La consultante, hija de esa mujer y de un padre sano (XᴳY), tiene una probabilidad a priori de 1/2 de haber heredado Xᵍ.
- P(consultante portadora) = 1/2
- Si es portadora, cada hijo varón recibe Xᵍ con probabilidad 1/2
- P(hijo varón afectado) = 1/2 × 1/2 = 1/4 (25 %)
Incorporando el dato del hijo sano previo (razonamiento bayesiano):
- P(portadora y un hijo varón sano) = 1/2 × 1/2 = 1/4
- P(no portadora y un hijo varón sano) = 1/2 × 1 = 1/2
- P(portadora | un hijo varón sano) = (1/4) / (1/4 + 1/2) = 1/3
Por tanto, el riesgo para el próximo varón es 1/3 × 1/2 = 1/6 ≈ 16,7 %. El hijo sano no demuestra nada, pero reduce la probabilidad porque es más esperable en una mujer no portadora; es un error frecuente mantener el 25 % ignorando esta información.
2. Explica por qué los padres de la afectada están sanos y por qué la enfermedad se manifiesta casi solo en varones. Interpreta después el valor del 55 % de actividad enzimática.
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Padres sanos: la madre es portadora (XᴳXᵍ) y el padre es XᴳY. La madre tiene un alelo funcional, suficiente en la mayoría de sus células para mantener la actividad; el padre transmite Xᴳ a todas sus hijas y Y a todos sus hijos, por lo que no puede transmitir el alelo. El hijo afectado recibió Xᵍ de la madre.
Predominio en varones: los varones son hemicigóticos (una sola copia del gen); si esa copia es defectuosa no hay alelo de reserva y el déficit se expresa. Las mujeres necesitan dos alelos defectuosos (padre afectado y madre portadora) para ser homocigotas, situación poco frecuente. Además, la inactivación aleatoria del X (líonización) hace que las heterocigotas sean mosaicos somáticos.
El 55 % no es concluyente: en una heterocigota cabría esperar en torno al 50 % de actividad, pero la inactivación del X es aleatoria y puede estar sesgada (inactivación preferente del X normal), dando valores muy variables, a veces casi normales. Un 55 % es compatible con ser portadora, pero también con variación analítica o con un sesgo favorable; no permite ni confirmar ni excluir. La confirmación requiere estudio molecular del gen G6PD (secuenciación) en la consultante y en su hermano para identificar la variante familiar.
3. La pareja pregunta si su futura hija podría transmitir la enfermedad a sus hijos. Razona la respuesta en los dos escenarios posibles (madre portadora o no portadora).
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Depende del estado de la consultante, y el razonamiento debe separar los dos casos.
Si la consultante es portadora (XᴳXᵍ): cada hija recibe Xᴳ del padre sano y, de la madre, Xᴳ o Xᵍ con probabilidad 1/2. Por tanto, la futura hija sería portadora con probabilidad 1/2 (nunca afectada, porque el padre aporta un alelo funcional). Si esa hija es portadora, cada uno de sus hijos varones tendrá un 50 % de riesgo de estar afectado y cada hija un 50 % de ser portadora. La probabilidad global de que la futura hija tenga un hijo varón afectado sería 1/2 × 1/2 = 1/4, condicionada a que la consultante sea portadora.
Si la consultante no es portadora: todas sus hijas recibirán Xᴳ de ella y Xᴳ del padre; ninguna será portadora y la cadena se interrumpe en esa rama, salvo mutación de novo (muy improbable).
Con la información disponible (probabilidad 1/3 de ser portadora tras el hijo sano), el riesgo global de que la futura hija sea portadora es 1/3 × 1/2 = 1/6. La conclusión práctica es que el estudio molecular de la consultante convierte estas probabilidades en certezas y evita decisiones basadas en estimaciones.