Consejo genético en fibrosis quística: riesgo antes y después de una prueba negativa
Una pareja acude a una consulta de consejo genético. La mujer tiene un hermano afectado de fibrosis quística, una enfermedad autosómica recesiva, y sus padres no están afectados. El hombre no tiene antecedentes familiares y se toma como referencia la frecuencia de portadores en la población general: 1/25. La pareja quiere saber qué riesgo tiene de tener un hijo afectado. Se les ofrece una prueba que detecta el 85 % de las mutaciones portadoras y que no da falsos positivos en personas no portadoras. La mujer se realiza la prueba y el resultado es negativo. El genetista insiste en que un resultado negativo no equivale a riesgo cero y en que la decisión de tener hijos corresponde a la pareja, no al laboratorio. Se pide razonar los cálculos y explicar qué significa exactamente el nuevo resultado.
1. Calcula el riesgo de tener un hijo afectado antes de realizar ninguna prueba, justificando cada factor del producto.
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Genotipos de los abuelos maternos: tienen un hijo afectado (aa), luego ambos son portadores obligados (Aa), aunque no manifiesten la enfermedad.
Probabilidad de que la mujer sea portadora: de los hijos de dos portadores, la proporción esperada es 1/4 aa, 1/2 Aa y 1/4 AA. Como sabemos que la mujer no está afectada, se descarta aa y queda un espacio muestral de 3/4: P(Aa) = (1/2)/(3/4) = 2/3.
Probabilidad de que el hombre sea portador: sin antecedentes, se usa la frecuencia poblacional, 1/25.
Probabilidad de hijo afectado: si ambos son portadores, el hijo tiene 1/4 de heredar dos alelos a. Es un producto porque los tres sucesos son independientes:
P = (2/3) × (1/25) × (1/4) = 2/300 = 1/150 ≈ 0,67 %.
Es un riesgo bajo, pero unas 8 veces mayor que el de una pareja sin antecedentes (1/25 × 1/25 × 1/4 = 1/2 500). El factor determinante es el 2/3, no la frecuencia poblacional: el antecedente familiar es lo que cambia el orden de magnitud.
2. Tras el resultado negativo de la mujer, recalcula su probabilidad de ser portadora y el riesgo de la pareja. Explica por qué el riesgo no es cero.
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Aplicamos el razonamiento bayesiano: la prueba actualiza una probabilidad previa, no la anula.
Probabilidad previa: P(portadora) = 2/3; P(no portadora) = 1/3.
Verosimilitudes: la prueba detecta el 85 % de portadoras, luego P(negativo | portadora) = 0,15. Sin falsos positivos, P(negativo | no portadora) = 1.
Probabilidad total de negativo: P(neg) = (2/3 × 0,15) + (1/3 × 1) = 0,100 + 0,333 = 0,433.
Probabilidad posterior: P(portadora | negativo) = 0,100/0,433 = 0,231 ≈ 23 %.
Nuevo riesgo de hijo afectado: 0,231 × (1/25) × (1/4) = 0,0023 ≈ 0,23 %, es decir, aproximadamente 1 de cada 430.
¿Por qué no es cero? Porque la prueba tiene una sensibilidad del 85 %: en 15 de cada 100 portadoras no detecta la mutación (puede tratarse de una variante no incluida en el panel). El resultado negativo reduce el riesgo unas tres veces, pero no lo elimina. Solo un test con sensibilidad del 100 % permitiría hablar de riesgo cero, y ese test no existe en la práctica.
3. Explica qué supuestos sostienen estos cálculos y qué límites tienen al aplicarlos a una pareja real. ¿Qué añadirías al consejo?
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Supuestos del modelo:
- Herencia autosómica recesiva simple, sin penetrancia ni fenocopias, y sin mutaciones de novo relevantes.
- Los abuelos son portadores obligados, lo que se deduce del hijo afectado.
- La frecuencia 1/25 corresponde a la población del hombre; si su origen geográfico o étnico fuera otro, la cifra podría no ser válida.
- La prueba no da falsos positivos y su sensibilidad del 85 % se aplica igual a cualquier mutación.
Límites: los cálculos dan probabilidades poblacionales, no un veredicto sobre esa pareja. Además, el riesgo del 0,23 % se refiere a tener un hijo afectado, pero no informa del resto de escenarios. Si la mujer hubiera resultado portadora, el paso lógico sería analizar al hombre, y si ambos lo fueran, se abrirían opciones como el diagnóstico prenatal o el estudio genético del embrión.
Añadiría al consejo: explicar las probabilidades en formato comprensible (1 de cada 430 frente a 1 de cada 150), aclarar que un resultado negativo no exime de repetir el estudio si aparecen nuevos antecedentes, y subrayar que la información genética es confidencial y que la decisión reproductiva corresponde a la pareja. El papel del laboratorio es informar, no decidir.