Nuovo regime posologico, abstract congressuale e plausibilità in una domanda farmaceutica
Velmociclib è un inibitore JAK noto da WO 2016/045213 per il trattamento della mielofibrosi alla dose di 100 mg una volta al giorno. Il gruppo del prof. Riva ha condotto uno studio di fase II su 58 pazienti con 40 mg due volte a settimana, osservando una riduzione del 40% degli eventi avversi ematologici di grado ≥3 rispetto allo storico con 100 mg/die; il meccanismo non è stato chiarito. Il 12 settembre 2024 gli stessi ricercatori presentano a un congresso di ematologia di Madrid un abstract, pubblicato negli atti, intitolato «Velmociclib 40 mg twice weekly in myelofibrosis: interim results», che riporta il regime posologico e la tabella di efficacia. La domanda europea viene depositata il 20 marzo 2025, con rivendicazioni 1-8 su un dosaggio da 10 a 60 mg e dati sperimentali solo per 40 mg. Un documento del 2023 suggerisce, in caso di tossicità ematologica, di «ridurre la dose», senza indicare lo schema settimanale.
1. Il regime di 40 mg due volte a settimana è brevettabile come nuovo uso terapeutico? Quale peso ha l'abstract del 12 settembre 2024?
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La prima verifica non è sull'attività inventiva ma sulla divulgazione: l'abstract è pubblicato negli atti il 12 settembre 2024 e la domanda è depositata il 20 marzo 2025, quindi l'abstract è anteriorità ai sensi dell'art. 54(2) EPC. Non esiste un periodo di grazia per la pubblicazione dei propri ricercatori: l'art. 55 EPC copre solo l'abuso e le esposizioni ufficiali riconosciute, e l'art. 55 CPI ha una portata analoga. Il fatto che autori e depositante coincidano è irrilevante.
Poiché l'abstract riporta espressamente «40 mg twice weekly» e la tabella di efficacia, la rivendicazione del regime posologico così com'è non è nuova: non serve nemmeno arrivare alla discussione su G 2/08, secondo cui un regime posologico nuovo può fondare la novità di un secondo uso terapeutico quando è diretto a un nuovo effetto tecnico. Il documento del 2023 sulla riduzione della dose sarebbe stato superabile sul piano dell'attività inventiva (generico suggerimento, nessuno schema settimanale, possibile pregiudizio verso la somministrazione intermittente), ma la divulgazione del 2024 chiude la strada alla rivendicazione in quella forma.
Va inoltre ricordato il quadro nazionale: l'art. 45, commi 4 e 5, CPI consente di brevettare una sostanza o miscela per una nuova utilizzazione terapeutica, ma non i metodi di trattamento; la rivendicazione va quindi redatta come «sostanza per uso» o «composto per l'uso in...», non come metodo di cura. Anche la rivendicazione svizzera è ammessa nella prassi, ma la sostanza del problema resta la novità.
2. Se si volesse mantenere una rivendicazione di prodotto per uso, come si pone il requisito di sufficiente descrizione e plausibilità rispetto all'intervallo 10-60 mg?
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Il tema è duplice: art. 83 EPC (sufficienza) e art. 56 EPC (attività inventiva), con la plausibilità che funge da ponte secondo G 2/21: il depositante può invocare dati successivi al deposito solo se la domanda rende plausibile che l'effetto tecnico sia conseguito in tutto l'ambito rivendicato.
Applicando al caso:
- i dati coprono 58 pazienti a 40 mg due volte a settimana; per l'intervallo 10-60 mg non c'è alcun dato clinico né una spiegazione meccanicistica (esplicitamente assente);
- l'effetto tecnico rivendicato è la riduzione degli eventi avversi ematologici di grado ≥3 rispetto a 100 mg/die: è un effetto comparativo, che richiede che il termine di paragone e la somministrazione siano definiti;
- per la dose di 40 mg il effetto è plausibile perché vi sono dati; per l'estremo inferiore di 10 mg la plausibilità è dubbia (rischio di sottoesposizione) e per l'estremo superiore di 60 mg si torna vicino al regime noto, con possibile sovrapposizione;
- una rivendicazione di intervallo senza supporto rischia la nullità per insufficienza o per mancanza di attività inventiva sull'intero ambito, secondo la logica della selezione arbitraria.
La strada difendibile è restringere alla dose di 40 mg due volte a settimana (se la divulgazione del settembre 2024 non la anticipa, il che nel caso concreto non è), oppure definire un sottogruppo di pazienti con caratteristiche misurabili (piastrine basali, splenomegalia, precedente terapia) per il quale esistano dati nella domanda. In alternativa, una rivendicazione di combinazione con un secondo agente può reggere se la domanda descrive l'effetto sinergico, altrimenti si aggiunge solo materia priva di supporto.
3. Quale strategia di portafoglio consigliereste al cliente dopo l'abstract, tenendo conto del documento 2023?
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Bisogna distinguere ciò che è compromesso da ciò che resta brevettabile.
Compromesso: il regime posologico 40 mg due volte a settimana come tale e ogni rivendicazione che lo rivendichi espressamente o implicitamente come unico elemento distintivo. L'abstract è una divulgazione pubblica e non ritrattabile; non c'è modo di «ritirare» gli atti congressuali né di far decorrere un periodo di grazia.
Possibile:
- un sottogruppo di pazienti identificato da un biomarcatore o da un dato clinico basale, se la domanda contiene dati che mostrano un effetto inatteso in quel sottogruppo e se il sottogruppo non è divulgato;
- una nuova formulazione o un nuovo schema di somministrazione diverso da quello divulgato (ad esempio una formulazione a rilascio modificato che consenta un regime diverso), purché vi siano dati;
- una combinazione con un secondo agente, con dati di sinergia nella domanda.
Attività inventiva residua: il documento 2023 che suggerisce di ridurre la dose in caso di tossicità è il punto di partenza più vicino; un esperto avrebbe provato a ridurre la dose, ma lo schema bisettimanale non è suggerito. Questo argomento però non basta se la rivendicazione è anticipata dall'abstract.
Aspetti procedurali: non è possibile «riaprire» la domanda del 20 marzo 2025 con una priorità anteriore all'abstract; una nuova domanda avrebbe come anteriorità l'abstract stesso, il PCT WO 2016/045213 e il documento 2023. Conviene inoltre verificare se esistono dati non pubblicati che possano sostenere una selezione e pianificare una riunione con il cliente per decidere se procedere con una domanda ristretta o rinunciare, valutando i costi della fase europea rispetto al valore commerciale residuo.