Sikkelcelanemie in één familie: wat zegt een stamboom wel en niet?
Bij de 4-jarige Youssef is sikkelcelanemie vastgesteld. Zijn ouders zijn beiden gezond en hebben nooit klachten gehad. Youssef heeft een oudere zus, Amira (16), en een broer, Karim (11); beiden zijn gezond. De ouders willen weten hoe groot de kans is dat een volgend kind sikkelcelanemie krijgt en of Amira later een ziek kind kan krijgen. Amira's vriend komt uit een gebied waar ongeveer 1 op de 4 mensen drager is van het sikkelcel-gen; zelf is hij nooit getest. De huisarts zegt: 'Jullie zijn allemaal gezond, dus er is niets aan de hand.' De ouders twijfelen en vragen om DNA-onderzoek. In Nederland wordt sikkelcelanemie per jaar bij ongeveer 40 kinderen vastgesteld; dragerschap komt voor bij naar schatting 1 op de 15 mensen met roots in sub-Sahara-Afrika of het oostelijke Middellandse Zeegebied.
1. Beredeneer met de gegevens van Youssef, zijn ouders, zijn broer en zijn zus of het sikkelcel-gen recessief of dominant is en of het autosomal of X-chromosomaal is. Sluit af met wat de stamboom hierover wél en niet kan bewijzen.
Read the worked answer
Recessief of dominant?
Beide ouders zijn gezond, maar krijgen een ziek kind. Bij een dominante aandoening zou minstens één ouder zelf ziek moeten zijn, want één ziekmakend allel is dan al genoeg. Dat is hier niet het geval. Conclusie: het gen is recessief; beide ouders zijn drager (Aa) en Youssef is aa.
Autosomal of X-chromosomaal?
Op basis van deze stamboom is dat niet te beslissen. Bij een X-chromosomaal recessieve aandoening erft een jongen zijn enige X van zijn moeder en de Y van zijn vader. De moeder als draagster en een gezonde vader geven dan precies hetzelfde beeld: een zieke zoon, gezonde ouders, gezonde broer en zus. Ook het feit dat Karim en Amira gezond zijn, past bij beide overervingswijzen.
Wat de stamboom niet kan
Een zieke dochter zou bij een zieke vader horen (X-chromosomaal) en dat ontbreekt hier. De doorslag geeft daarom niet de stamboom maar de kennis van het gen: het sikkelcel-gen ligt op chromosoom 11, dus autosomal. De stamboom alleen is dus onvoldoende bewijs, en dat is precies de valkuil: een logisch sluitende verklaring is nog geen bewijs.
2. Bereken de kans dat een volgend kind van deze ouders sikkelcelanemie heeft. Bereken daarna de kans dat Amira draagster is.
Read the worked answer
Kans op een ziek volgend kind
De ouders zijn beide drager: Aa × Aa. De mogelijke combinaties zijn AA, Aa, aA en aa, elk met kans 1/4. Alleen aa geeft sikkelcelanemie.
P(ziek) = 1/4 = 25%.
Dat er al één ziek kind is, verandert die kans niet: elke bevruchting is opnieuw een worp met dezelfde kansen.
Kans dat Amira draagster is
Amira is gezond. Dat sluit de combinatie aa uit, dus van de overgebleven mogelijkheden AA, Aa en aA zijn er twee drager.
P(Amira is drager) = 2/3 ≈ 67%.
De veelgemaakte fout is hier 1/2 invullen. Dat zou pas gelden als je nog niet wist dat Amira gezond is. Omdat haar fenotype bekend is, moet je rekenen binnen de groep gezonde kinderen: 1/3 AA en 2/3 Aa. Dezelfde redenatie geldt voor Karim.
3. Bereken de kans dat Amira en haar vriend samen een kind met sikkelcelanemie krijgen. Beredeneer daarna of DNA-onderzoek bij de vriend zinvol is en wat de huisarts hier had moeten zeggen.
Read the worked answer
Berekening
Voor een ziek kind moeten beide ouders drager zijn én beiden het allel doorgeven:
- P(Amira is drager) = 2/3
- P(vriend is drager) = 1/4 (gegeven uit het gebied waar hij vandaan komt)
- P(beide ouders geven a door | beiden drager) = 1/4
P(ziek kind) = 2/3 × 1/4 × 1/4 = 2/48 = 1/24 ≈ 4%.
Is DNA-onderzoek zinvol?
Ja, want de 4% is een gemiddelde over een onzekere aanname. Blijkt de vriend AA, dan is de kans 0%; blijkt hij Aa, dan is de kans voor elk kind 1/4. Het onderzoek vervangt dus een schatting door een hard getal, en bij 1/4 per kind is dat relevant voor de keuze om wel of niet zwanger te worden.
Wat de huisarts had moeten zeggen
'Gezond zijn' betekent niet 'geen risico': beide ouders zijn drager zonder klachten, en juist die dragers geven het allel door. De juiste boodschap is dat er een reële kans bestaat, dat dragerschap met een DNA-test vast te stellen is en dat er bij twee dragers opties zijn zoals erfelijkheidsadvies en prenatale diagnostiek.