Química Farmacológica y Toxicológica
Química Farmacológica y Toxicológica evalúa la relación entre estructura química y actividad, las propiedades fisicoquímicas que gobiernan la disposición del fármaco y los mecanismos de toxicidad con su antídoto correspondiente.
Propiedades y farmacóforo
- Reglas de Lipinski: PM ≤ 500, logP ≤ 5, donantes de enlace de hidrógeno ≤ 5, aceptores ≤ 10; orientan la permeabilidad oral, pero no reemplazan la evidencia experimental.
- Henderson-Hasselbalch: en un ácido débil, pH < pKa favorece la forma protonada no ionizada; en una base, pH < pKa favorece la forma ionizada BH+. La fracción ionizada condiciona absorción y paso de barreras.
- Dianas: GPCR, receptores nucleares, canales iónicos, enzimas y transportadores; un inhibidor irreversible reduce la Vmax sin modificar el Km.
Metabolismo
- Fase I: oxidación por CYP450 (CYP3A4, 2D6, 2C9), reducción e hidrólisis; rifampicina induce, mientras ketoconazol, eritromicina y zumo de pomelo inhiben.
- Fase II: glucuronidación (UGT), sulfatación, conjugación con glutatión, acetilación (NAT) y metilación; aumentan la hidrofilia y la excreción.
- Profármacos: enalapril → enalaprilato, codeína → morfina; la bioactivación puede generar metabolitos tóxicos, como el NAPQI del paracetamol vía CYP2E1.
Toxicología
- Dosis-respuesta, DL50, NOAEL e índice terapéutico = DL50/DE50; un índice estrecho obliga a monitorización.
- Toxicocinética: absorción, distribución, biotransformación y excreción determinan la ventana de detección analítica.
- Antídotos: N-acetilcisteína (paracetamol), naloxona (opioides), flumazenilo (benzodiacepinas), fomepizol o etanol (metanol y etilenglicol), deferoxamina (hierro), atropina con pralidoxima (organofosforados), hidroxocobalamina (cianuro), vitamina K (warfarina).
Ejemplo trabajado
Una ingesta de 15 g de paracetamol en un adulto de 70 kg equivale a 214 mg/kg, por sobre el umbral de 150 mg/kg: hay riesgo de hepatotoxicidad. Al saturarse la glucuronidación y la sulfatación, el fármaco se desvía a NAPQI. La N-acetilcisteína repone el glutatión hepático y se indica según el nomograma de Rumack-Matthew desde las 4 horas postingesta, no cuando las transaminasas ya están elevadas. Como referencia de ionización, un ácido con pKa 4,4 en plasma (pH 7,4) está prácticamente todo ionizado.
Errores que cuestan puntos
Confundir DL50 con dosis terapéutica; suponer que un índice terapéutico alto elimina el riesgo; olvidar la saturación de las vías de conjugación; intercambiar flumazenilo con naloxona; asumir que toda fase II requiere fase I previa.