Sciences pharmaceutiques et chimie thérapeutique : de la structure au comprimé
Cette épreuve relie structure, propriétés physico-chimiques, formulation et devenir du médicament. On attend de vous que vous expliquiez pourquoi une molécule se comporte d'une certaine manière - ionisation, lipophilie, stéréochimie, polymorphisme - et comment la forme galénique et le procédé de fabrication modifient la biodisponibilité.
Fondamentaux
- Ionisation : un acide faible est d'autant plus ionisé que le pH dépasse son pKa (Henderson-Hasselbalch) ; une base faible est ionisée quand le pH est inférieur au pKa. L'ionisation augmente la solubilité aqueuse et réduit la diffusion transmembranaire.
- Règle de Lipinski : masse molaire ≤ 500, logP ≤ 5, donneurs de liaison hydrogène ≤ 5, accepteurs ≤ 10. C'est un outil de criblage, pas une loi.
- Stéréochimie : deux énantiomères ont des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques distinctes - l'ésoméprazole est l'énantiomère S de l'oméprazole, la lévocétirizine l'énantiomère actif.
- Prodrogues : ester, phosphate, lactone ouverte ; but = biodisponibilité orale ou ciblage. L'énalapril est hydrolysé en énalaprilate, actif sur l'enzyme de conversion.
- Stabilité et formulation : hydrolyse, oxydation, photolyse ; pH, tampons, antioxydants, cyclodextrines. Le polymorphisme joue sur la vitesse de dissolution et sur la stabilité ; une forme amorphe se dissout mieux mais vieillit moins bien. Contrôle qualité : HPLC, essai de dissolution, uniformité de teneur.
Exemple raisonné
Un AINS carboxylique de pKa 4,4 : est-il absorbé dans l'estomac (pH 1,5) ou dans l'intestin (pH 6,5) ?
- Estomac : pH − pKa = 1,5 − 4,4 = −2,9, soit un rapport ionisé/non ionisé de 10⁻²·⁹ ≈ 0,0013 ; environ 99,9 % de la molécule est non ionisée, lipophile, capable de traverser la muqueuse - d'où l'irritation gastrique locale.
- Intestin : 6,5 − 4,4 = 2,1, soit 10²·¹ ≈ 126 ; la fraction non ionisée n'est que d'environ 0,8 %, mais la surface d'échange est immense : l'absorption réelle est surtout intestinale. Conclusion attendue : la théorie de l'ionisation ne suffit pas, il faut y associer surface, temps de séjour et perméabilité.
Pièges
- Inverser la relation acide/base et conclure qu'un acide est ionisé à pH acide.
- Traiter logP et logD comme synonymes (logD dépend du pH).
- Oublier que polymorphisme et taille de particule peuvent faire échouer une bioéquivalence.
- Confondre prodrogue et métabolite actif formé par le foie.