INR labile après introduction d’amiodarone chez un patient sous warfarine
Un homme de 72 ans, pesant 78 kg, est suivi pour une fibrillation auriculaire permanente. Il prend de la warfarine 5 mg par jour depuis deux ans, avec un INR habituellement stable entre 2,4 et 2,8. Il y a douze jours, son cardiologue a introduit de l’amiodarone 200 mg par jour pour un flutter auriculaire récent. Depuis trois jours, il a pris de l’ibuprofène 400 mg trois fois par jour pour une gonarthrose douloureuse. Il consulte aujourd’hui car ses gencives saignent au brossage. Il n’a pas de melena, ni d’hématémèse, ni de céphalée. L’examen montre une pression artérielle de 138/82 mmHg, un pouls irrégulier à 76/min. L’INR est à 5,1. L’hémoglobine est à 13,2 g/dL, les plaquettes à 210 000/mm³, la créatinine à 95 µmol/L et les transaminases sont normales. Il nie toute consommation d’alcool. Le pharmacien doit évaluer le risque hémorragique et proposer une conduite pratique, sans modifier elle-même l’amiodarone.
1. Expliquez le mécanisme de l’interaction entre l’amiodarone et la warfarine, et identifiez les facteurs qui aggravent ici le risque hémorragique.
Read the worked answer
L’amiodarone est un inhibiteur puissant du CYP2C9, du CYP3A4 et de la P-glycoprotéine. La warfarine est un mélange racémique : l’énantiomère S, plus actif, est métabolisé principalement par le CYP2C9. L’amiodarone diminue donc la clairance de la S-warfarine et augmente l’INR, avec un effet retardé de plusieurs jours à plusieurs semaines en raison de sa demi-vie très longue. Ici, l’introduction date de 12 jours, ce qui est cohérent avec la montée progressive de l’INR. L’ibuprofène ajoute deux risques : inhibition de l’agrégation plaquettaire et agression de la muqueuse gastrique, ce qui potentialise le saignement. L’âge, la dose de warfarine et l’association à un AINS sont des facteurs favorisants. Le saignement gingival est un signe mineur mais réel ; il ne faut pas le banaliser. L’absence de melena ou d’hématémèse ne suffit pas à exclure une hémorragie digestive débutante. Il faut aussi rechercher une chute récente, une automédication, une modification alimentaire riche en vitamine K, une diarrhée ou une fièvre, qui peuvent modifier l’INR.
2. Proposez la conduite immédiate concernant la warfarine, l’ibuprofène et la vitamine K, en justifiant vos choix.
Read the worked answer
Conduite immédiate : arrêter l’ibuprofène et ne pas le remplacer par un autre AINS ; privilégier le paracétamol à dose analgésique, en tenant compte de l’âge et du foie. Arrêter la warfarine pendant 1 à 2 jours. L’INR à 5,1 avec saignement gingival mineur et absence de saignement majeur justifie une faible dose de vitamine K1 orale, par exemple 1 à 2 mg, surtout en présence d’un AINS et d’un risque hémorragique. Une dose plus élevée exposerait à une résistance ultérieure à la warfarine. Il n’y a pas d’indication à un concentré de complexe prothrombinique ou à du plasma frais congelé en l’absence d’hémorragie grave. Il faut évaluer la gravité clinique, la pression artérielle, l’hémoglobine et rechercher un saignement occulte. Ne pas arrêter l’amiodarone sans avis cardiologique : le bénéfice antiarythmique doit être réévalué par le cardiologue, mais l’arrêt ne corrigerait pas immédiatement l’interaction. Si un saignement actif apparaît, une hospitalisation est nécessaire. Le patient doit être informé des signes d’alerte : sang noir, vomissements sanglants, céphalée intense, chute.
3. Décrivez le plan de surveillance et la stratégie de réintroduction de la warfarine.
Read the worked answer
Surveillance : contrôler l’INR à 24–48 h après la vitamine K, puis tous les 2–3 jours pendant 1 à 2 semaines. La réintroduction de la warfarine se fait à dose réduite, souvent de 30 à 50 % de la dose antérieure, car l’amiodarone continue d’inhiber le CYP2C9. Une dose de 2,5 mg/j ou 3 mg/j peut être proposée selon l’INR, mais la décision finale revient au prescripteur ; le pharmacien peut faire une proposition argumentée. Il faut rechercher un autre facteur de variation : infection, apport de vitamine K, adhérence. L’effet de l’amiodarone persiste plusieurs semaines à plusieurs mois après l’arrêt, donc la surveillance doit être prolongée. Il faut éviter les AINS et les associations à risque (macrolides, fluconazole, métronidazole, cotrimoxazole) et vérifier toute nouvelle prescription. Une éducation du patient sur l’automédication et sur la tenue d’un carnet d’INR est utile. Si l’INR reste instable malgré une dose réduite, un avis spécialisé est nécessaire, car l’amiodarone peut aussi interagir avec d’autres médicaments.