Primera crisis focal en metástasis cerebrales de melanoma en tratamiento dirigido: elección del antiepiléptico y errores de interacción
Mujer de 52 años con melanoma cutáneo BRAF V600E metastásico, en tratamiento con dabrafenib más trametinib desde hace 4 meses, con cuatro metástasis cerebrales de 8-14 mm, la mayor frontal derecha con edema perilesional. Recibe dexametasona 8 mg/día desde hace 3 semanas por cefalea y hemiparesia leve. Acude tras un episodio de desviación de la mirada y clonías del hemicuerpo izquierdo de 90 segundos, con confusión posterior de 20 minutos y recuperación completa. No había tenido crisis previas. Analítica con sodio 133 mmol/L, albúmina 3,2 g/dL, función hepática normal, linfocitos 900/mm³. El oncólogo propone iniciar "un antiepiléptico profiláctico para siempre" y el residente sugiere carbamazepina.
1. ¿Está indicado iniciar un antiepiléptico? ¿Cuál elegiría y por qué? Analice las interacciones y el contexto oncológico.
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Sí está indicado, pero no como profilaxis: la paciente ha tenido una crisis sintomática. La profilaxis primaria con antiepilépticos en pacientes con tumores cerebrales sin crisis no se recomienda (no reduce la incidencia y añade toxicidad e interacciones). Tras una primera crisis sintomática el riesgo de recidiva es alto (>60 % en metástasis), por lo que se inicia tratamiento.
Elección:
- Levetiracetam es razonable como primera opción: eficacia en crisis focales, escasa interacción farmacológica (no induce enzimas), disponibilidad intravenosa y perfil aceptable en oncología. Vigilar irritabilidad y somnolencia.
- Brivaracetam o lacosamida son alternativas útiles si hay efectos neuropsiquiátricos o para evitar interacciones; la lacosamida puede prolongar el PR.
- Lamotrigina es válida pero requiere titulación muy lenta y puede empeorar el estado de ánimo.
Por qué no carbamazepina ni otros inductores enzimáticos (fenitoína, fenobarbital, oxcarbazepina):
- Inducen CYP3A4 y aumentan el metabolismo de dabrafenib y trametinib, con riesgo de pérdida de eficacia antitumoral.
- Aumentan el aclaramiento de dexametasona, con peor control del edema (y, de forma paradójica, más edema y más crisis).
- Interacciones recíprocas, toxicidad hematológica y neurológica añadidas, y mayor riesgo de hiponatremia (la paciente ya tiene sodio 133).
Otros puntos: no se debe plantear "para siempre" sin revisión; en pacientes oncológicos con buen control y sin crisis durante periodos prolongados se puede intentar la retirada, pero en metástasis múltiples suele mantenerse. Hay que evitar el ácido valproico por la trombocitopenia y la hepatotoxicidad en combinación. En España debe advertirse además de la restricción para conducir tras una crisis no provocada.
2. Presenta una segunda crisis focal 3 semanas después pese a levetiracetam 1.000 mg/12 h. ¿Cómo aborda la refractariedad aparente?
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Antes de etiquetar de farmacorresistencia hay que comprobar causas reversibles:
- Adherencia y niveles: verificar toma real, absorción (vómitos, interacciones) y dosis. Levetiracetam 1.000 mg/12 h es una dosis alta pero no máxima (máximo 3.000 mg/día); puede subirse a 1.500 mg/12 h si la función renal lo permite (aclarar creatinina).
- Progresión tumoral o nueva complicación: RM con contraste para valorar crecimiento de la metástasis frontal, nuevo edema, hemorragia o radionecrosis. La causa más frecuente de crisis refractaria en oncología es la progresión de la lesión.
- Factores metabólicos: corregir la hiponatremia (133 mmol/L), revisar fármacos que la inducen, glucemia, magnesio y calcio; valorar infección.
- Control del edema: la dexametasona a 8 mg puede necesitar ajuste y una retirada demasiado rápida puede precipitar crisis; el objetivo es la dosis mínima eficaz.
- Ajuste terapéutico: si persisten las crisis, añadir un segundo fármaco no inductor (levetiracetam + lacosamida o brivaracetam) antes que cambiar de fármaco, ya que el paciente está parcialmente controlado; la politerapia con dos mecanismos distintos es preferible a dosis máximas de uno solo.
- Valorar tratamiento local de la lesión dominante (cirugía si accesible, radiocirugía, o ajuste del tratamiento sistémico) como parte del control de las crisis, y consultar con neuro-oncología.
- Si hay estatus o crisis repetidas, protocolo de estatus con benzodiacepinas y fármaco de carga intravenoso, en un entorno monitorizado.
3. A los 10 días la familia refiere somnolencia, debilidad proximal y confusión. La paciente lleva dexametasona 8 mg/día durante 6 semanas. ¿Qué diagnósticos considera y qué medidas añade?
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Hay que diferenciar tres causas principales, que pueden coexistir:
- Progresión tumoral o nuevo edema (la más grave): empeoramiento de la hemiparesia, cefalea, vómitos, bradipsiquia. Indicación de TC/RM urgente; si hay edema importante, ajustar dexametasona y valorar tratamiento local.
- Miocardiopatía esteroidea: debilidad proximal de cinturas con creatina cinasa normal, sin dolor, con atrofia; se confirma con electromiografía si hay duda. Tratamiento: reducir la dosis de corticoides de forma gradual hasta la mínima eficaz, fisioterapia y no añadir más esteroides "por si acaso".
- Toxicidad del tratamiento o metabólica: levetiracetam (somnolencia, irritabilidad), hiponatremia, hiperglucemia, hipocaliemia, infección (linfocitos 900/mm³, riesgo de neumonía por Pneumocystis), trombosis venosa, insuficiencia suprarrenal por retirada brusca.
Medidas añadidas:
- Profilaxis de Pneumocystis jirovecii con trimetoprim-sulfametoxazol (o alternativa) si se prevé dexametasona ≥4 mg/día durante más de 4 semanas: la paciente cumple criterio.
- Protección gástrica, calcio y vitamina D, control de glucemia y de TA, y monitorización de sodio.
- Retirada gradual de la dexametasona (nunca brusca tras 6 semanas) hasta la dosis mínima que controle los síntomas, con reevaluación clínica y de imagen.
- Revisar el antiepiléptico: si hay somnolencia marcada, valorar dosis o cambio a brivaracetam o lacosamida.
- Descanso nocturno, soporte familiar, rehabilitación y valoración de cuidados paliativos precoces si el pronóstico es limitado; la comunicación con la familia debe ser explícita sobre objetivos.