Dragerschapsonderzoek bij cystische fibrose: rekenen met een restkans
Een echtpaar, Noor (29) en Joris (31), komt bij de klinisch geneticus. Joris' jongere zus heeft cystische fibrose (CF), een autosomaal recessieve aandoening. Joris zelf is gezond en nooit getest. Noor heeft geen familiegeschiedenis van CF; in de populatie waaruit zij komt, is de dragerschapsfrequentie van pathogene CFTR-varianten 1 op 35. Bij Joris' zus is vastgesteld dat zij compound heterozygoot is: F508del plus een nonsense-variant in exon 11.
Het echtpaar wil een kind en vraagt naar de kans op CF. De geneticus biedt dragerschapsonderzoek aan. Bij Joris wordt gericht naar de twee familie-varianten gekeken; hij blijkt F508del te dragen. Bij Noor wordt een panel van 50 veelvoorkomende CFTR-varianten afgenomen; de uitslag is negatief. Volgens de fabrikant heeft dat panel een sensitiviteit van 90% voor pathogene varianten in de populatie van Noor.
Noor is opgelucht: 'Dan kan ons kind het dus niet krijgen.' Joris twijfelt en vraagt door. De geneticus rekent voor wat de uitslag wel en niet betekent, en bespreekt of prenatale diagnostiek of embryoselectie (PGT) in deze situatie aan de orde is.
1. Bereken de kans dat het eerste kind van Noor en Joris CF krijgt, zowel vóór als na de uitslagen van het dragerschapsonderzoek. Laat alle tussenstappen zien.
Read the worked answer
Vóór de uitslagen
- Joris' zus heeft CF, dus beide ouders van Joris waren drager. Joris is gezond en heeft dus geen twee pathogene varianten. Van de gezonde nakomelingen van twee dragers is 2/3 drager (de verhouding is 1 niet-drager : 2 dragers onder de gezonden).
- P(Joris drager) = 2/3; P(Noor drager) = 1/35.
- P(kind CF) = 2/3 × 1/35 × 1/4 = 2/420 = 1/210 ≈ 0,48%.
Na de uitslagen
- Joris draagt F508del: hij is met zekerheid drager (kans 1).
- Noor is panel-negatief. Het panel mist 10% van de dragers, dus haar restkans is 0,10 × 1/35 = 1/350 ≈ 0,29%.
- P(kind CF) = 1 × 1/350 × 1/4 = 1/1400 ≈ 0,07%.
De uitslag verlaagt de kans dus met ongeveer een factor 7, maar maakt hem niet nul.
2. Noor concludeert: 'Dan kan ons kind het dus niet krijgen.' Beargumenteer waarom die conclusie onjuist is en benoem de twee soorten onzekerheid die in de restkans van 1 op 1400 besloten liggen.
Read the worked answer
De conclusie is onjuist omdat een negatief panel geen volledige uitsluiting is.
1. Onzekerheid door de test
- De sensitiviteit van 90% is een populatiegemiddelde. Noor kan een variant dragen die niet in het panel zit, of een variant die het panel technisch mist (bijvoorbeeld een grote deletie of een variant in een niet-gedekt stuk intron).
- De restkans 1/350 is daarom een schatting, geen meting: bij 350 vrouwen zoals Noor zit er gemiddeld ongeveer één drager tussen.
2. Onzekerheid door de aannames
- De frequentie 1/35 geldt voor de herkomstpopulatie als geheel; wijkt Noors werkelijke ancestrie af, dan klopt de voorafkans niet.
- Nieuwe (de novo) varianten in het kind zijn zeldzaam maar niet uitgesloten, en andere oorzaken van klachten worden door dit panel niet onderzocht.
Een restkans van 0,07% is laag, maar in de spreekkamer moet steeds worden gezegd dat 'laag' iets anders is dan 'nul'.
3. Zou je bij een kans van 1 op 1400 prenatale diagnostiek of PGT (embryoselectie) aanbieden? Weeg de kans op CF af tegen de risico's en belasting van beide procedures.
Read the worked answer
Bij deze kans is een invasieve route moeilijk te verdedigen, en juist om een kwantitatieve reden.
Prenatale diagnostiek (vlokkentest of vruchtwaterpunctie)
- Een vlokkentest geeft een proceduregerelateerd risico op miskraam van ruwweg 0,1-0,2%.
- Dat procedurele risico is groter dan de 0,07% kans dat het kind CF krijgt. De test kan dus meer schade veroorzaken dan de aandoening die hij moet opsporen. Bovendien is CF tegenwoordig goed behandelbaar, met een sterk verbeterde prognose.
PGT
- PGT vraagt hormoonstimulatie, eicelpunctie (risico op overstimulatie), bevruchting, embryobiopsie en meerdere cycli; de slagingskans per gestarte behandeling is beperkt.
- PGT is bedoeld voor paren met een hoge herhalingskans op een ernstige erfelijke aandoening. Bij 1/1400 staat de belasting van IVF in geen verhouding tot de te voorkómen kans.
Beter alternatief
- Uitleg en geruststelling, eventueel een uitgebreider dragerschapspanel bij Noor als zij zekerheid wil, en prenatale diagnostiek alleen op verzoek na goede counseling. De boodschap is dat de angst voor CF hier groter is dan het rekenkundige risico.