小児用点眼液の等張化・保存剤・無菌調製の判断
病院薬剤部で、小児用の点眼液を院内製剤として調製することになった。主薬X（塩酸塩、分子量約300）の0.5% (w/v)水溶液100 mLを、涙液と等張でpH 6.5に調整して調製する。X 1%水溶液の氷点降下度は0.10℃、0.9%塩化ナトリウム溶液の氷点降下度は0.52℃、涙液の氷点降下度は0.52℃とする。Xは酸性では安定だが、pH 7以上で分解が進む。無菌操作が必要で、オートクレーブ滅菌はXの分解を招くおそれがある。また、保存剤として塩化ベンザルコニウム0.01%を添加する予定だが、小児の長期使用と角膜障害が懸念されている。調製量は100 mL、患者は3歳児で、1日4回点眼する。Xの至適pHは5.5〜6.5で、pH 7.4のリン酸緩衝液では1か月で約10%分解する。患者はアレルギー性結膜炎で、ステロイド点眼を併用中。両親は保存剤入りの点眼液を長期使用することに不安を感じている。薬剤部には0.22 μmのメンブランフィルターとクリーンベンチがある。調製後は冷所保存し、2週間で使用する予定である。院内製剤の品質管理として、無菌試験と含量試験を行う。
1. この点眼液100 mLを涙液と等張にするために必要な塩化ナトリウム量を計算せよ。計算過程も示せ。
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氷点降下度は溶質濃度に比例すると近似できる。X 1%の氷点降下度が0.10℃なので、0.5%では0.10×0.5=0.05℃である。涙液の氷点降下度0.52℃との差は0.52-0.05=0.47℃であり、この分を塩化ナトリウムで補う。0.9%塩化ナトリウムの氷点降下度が0.52℃なので、必要な塩化ナトリウム濃度は0.9%×0.47/0.52=0.813%となる。100 mLでは0.813 g、実用上は0.81 gを加える。別法では、Xの塩化ナトリウム当量を0.9%×0.05/0.52=0.0865%と計算し、0.9%-0.0865%=0.8135%としても同じ結果になる。ただし、pH調整に用いる緩衝塩や他の添加物も氷点降下度に寄与するため、実際には全成分を合計して浸透圧を確認する。調製後は浸透圧計で実測し、必要なら塩化ナトリウム量を微調整する。
2. pH 6.5で調製すること、および塩化ベンザルコニウム0.01%を添加することの妥当性を、小児の長期使用と角膜障害の観点から評価せよ。
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Xは酸性では安定で、pH 7以上で分解が進むため、pH 6.5は安定性の面で妥当である。涙液のpHは約7.4だが、涙液の緩衝能は低く、pH 6.5程度の点眼液は通常許容される。ただし、pH 6.5でも刺激性がある可能性があり、点眼時の痛みや涙液分泌を確認する。塩化ベンザルコニウム0.01%は多回使用点眼液の保存剤として一般的だが、角膜上皮障害や眼表面の炎症を起こすことがあり、1日4回の長期使用、特に小児ではリスクを考慮する。両親の不安も強いため、保存剤無添加の単位用量製剤を検討するのが望ましい。多回使用容器を採用する場合は、保存剤の必要性とリスクを説明し、点眼方法、容器の先端を触らないこと、使用期限を守ることを指導する。ステロイド点眼との併用では感染リスクにも注意する。
3. オートクレーブ滅菌を避ける場合、無菌調製と品質管理をどのように行うか。薬剤師としての手順を具体的に述べよ。
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Xは加熱で分解するおそれがあるため、高圧蒸気滅菌ではなく無菌ろ過法を用いる。クリーンベンチ内で、0.22 μmのメンブランフィルターによりろ過滅菌し、滅菌済み容器に無菌的に充填する。フィルターはXを吸着しないか、目詰まりしないかを確認し、使用前後のフィルター完全性試験を行う。保存剤を添加する場合は、ろ過滅菌後に無菌的に加えるなど、添加時期と無菌性を設計する。調製後は冷所・遮光で保存し、2週間の使用期限を守る。品質管理として、外観、pH、浸透圧、含量、無菌試験を行い、必要に応じて確認試験を行う。容器には調製日、使用期限、保存条件、患者名を表示する。両親には、使用前に容器を振らない、先端を触らない、使用期限を過ぎたら使用しない、異常があれば受診するよう指導する。