Doseschema geneesmiddel: superpositie en de toxische grens
Een patiënt krijgt om 8:00 uur 's ochtends via een infuus 12,0 mg van een geneesmiddel toegediend. De concentratie in het bloed daalt daarna exponentieel volgens C(t) = 12,0·0,5^(t/4,0), met C in mg/L en t in uren na toediening. Na 6,0 uur krijgt de patiënt een tweede dosis van opnieuw 12,0 mg. De concentraties van de twee doses tellen bij elkaar op. De toxische grens ligt bij 15,0 mg/L: boven die waarde treden bijwerkingen op. De arts overweegt de tweede dosis al na 5,0 uur te geven en denkt daarna nog een derde dosis op t = 12,0 uur te kunnen geven. Een laborant meet vlak voor de tweede dosis een concentratie van 4,0 mg/L en concludeert dat de halfwaardetijd in het model te hoog is geschat. De afdeling farmacie wil het hele doseschema doorgerekend hebben voordat het wordt vastgesteld.
1. Bereken voor beide varianten (tweede dosis op t = 5,0 en op t = 6,0) de concentratie vlak voor en vlak na de dosis en beoordeel of de toxische grens wordt overschreden.
Read the worked answer
Variant t = 6,0. Vlak ervoor: C = 12,0·0,5^(6/4) = 12,0·0,5^1,5 = 12,0·0,35355 ≈ 4,24 mg/L. Vlak erna komt daar 12,0 bij: 16,24 mg/L. Dat is 1,24 mg/L boven de grens van 15,0, dus overschrijding.
Variant t = 5,0. Vlak ervoor: C = 12,0·0,5^1,25 = 12,0·0,42045 ≈ 5,05 mg/L. Vlak erna: 17,05 mg/L, dus 2,05 boven de grens.
Beoordeling. Eerder bijdoseren maakt de piek groter, niet kleiner: er is dan meer van de eerste dosis over, terwijl de toegediende hoeveelheid gelijk blijft. De redenering 'eerder geven is voorzichtiger' is dus fout. Wil de concentratie na een dosis onder 15,0 blijven, dan mag de restconcentratie op dat moment hoogstens 3,0 mg/L zijn; dat is pas na ongeveer 8,0 uur het geval (12,0·0,5^(t/4) = 3,0 geeft t/4 = 2, dus t = 8,0). Ook de variant met 6,0 uur voldoet daar niet aan.
2. De arts zet de tweede dosis op t = 6,0. Bereken hoe lang de concentratie daarna boven de toxische grens blijft, en beoordeel het plan om op t = 12,0 een derde dosis te geven.
Read the worked answer
Twee doses. Voor t > 6,0 geldt C(t) = 12,0·0,5^(t/4) + 12,0·0,5^((t−6)/4). Stel u = 0,5^((t−6)/4); dan is 0,5^(t/4) = 0,5^1,5·u = 0,35355u. Dus C = 12,0u·(0,35355 + 1) = 16,243u.
C = 15,0 geeft u = 0,9235. Dan (t − 6)/4 = log(0,9235)/log(0,5) = 0,1148, dus t − 6 ≈ 0,46 en t ≈ 6,46. De concentratie blijft dus ongeveer 28 minuten boven de grens (van 6,00 tot 6,46 uur).
Derde dosis op t = 12,0. Vlak ervoor: 12,0·0,5^3 + 12,0·0,5^1,5 = 1,50 + 4,24 = 5,74 mg/L. Vlak erna: 17,74 mg/L, ruim boven 15,0. Ook dit plan is dus niet verantwoord. Er is op dat moment ruim 5,7 mg/L restconcentratie, terwijl er hoogstens 3,0 mg/L mag overblijven.
Algemene conclusie voor de apotheek. Bij elke dosis moet je eerst de restconcentratie uitrekenen en pas daarna beoordelen; de som van de bijdragen van alle eerdere doses bepaalt de piek. In dit schema is de eerste dosis te hoog of het doseerinterval te kort.
3. De laborant meet vlak voor de tweede dosis 4,0 mg/L in plaats van de 4,24 mg/L uit het model en concludeert dat de halfwaardetijd te hoog is geschat. Beoordeel deze conclusie.
Read the worked answer
Het verschil is 0,24 mg/L, ongeveer 6% van 4,24 mg/L. Als je de meting als exact beschouwt en het model C(t) = 12,0·0,5^(t/T) aanhoudt, volgt uit C(6) = 4,0:
0,5^(6/T) = 4,0/12,0 = 1/3, dus 6/T = ²log 3 ≈ 1,585, dus T ≈ 3,79 uur.
Een halfwaardetijd van ongeveer 3,8 uur in plaats van 4,0 uur zou de meting verklaren. De laborant heeft dus in zoverre gelijk dat een kortere halfwaardetijd beter bij de meting past.
Maar: met één meting is de halfwaardetijd niet vast te stellen. Een afwijking van 6% valt binnen de meetonnauwkeurigheid, de onzekerheid in het tijdstip van toedienen en van bloedafname, en de verschillen tussen patiënten. Bovendien is niet gecontroleerd of de afname wel echt exponentieel is. Een verantwoorde aanpak is: op meerdere tijdstippen meten (bijvoorbeeld 2, 6 en 10 uur), log C uitzetten tegen t en kijken of de punten op een rechte lijn liggen; pas daarna de halfwaardetijd aanpassen. De conclusie van de laborant is dus te stellig voor de beschikbare gegevens.